一种普瑞巴林中间体的制备方法技术

技术编号:19627007 阅读:145 留言:0更新日期:2018-12-01 10:04
本发明专利技术提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法,包括:氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应得到3‑异丁基戊二酸,所述酰化反应的温度控制在35-40℃;向所得的3‑异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸酐;所述各组分的摩尔比为,氰基乙酰胺:异戊醛:正丙胺:乙酸酐=1:0.4‑0.6:0.02‑0.03:0.4‑0.6。本发明专利技术通过控制反应温度及物料配比,使得参与反应的副反应较少,进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸酐,收率大大提高,产品一次性收率80.6%。

【技术实现步骤摘要】
一种普瑞巴林中间体的制备方法
本专利技术涉及物质合成
,尤其涉及一种普瑞巴林中间体的制备方法。
技术介绍
普瑞巴林(Pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体,是美国Pfizer公司研发的GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂,具有对癫痫发作的剂量依赖性保护作用。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物,通过抑制CNS电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用,同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障,在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果。2004年首次在英国上市,临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗,是首个获得FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物,该药给药次数少,不良反应小。2006年3月增加适应症,治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍,2007年6月普瑞巴林被FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物,2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。申请号为“CN201310042719.7”,名称为“一种普瑞巴林的制备方法”提供了一种普瑞巴林的合成方法。此方法包括:由3-异丁基戊二酸酐在甲醇中合成(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸;再在碱催化下,合成(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯;然后将其水解合成(S)-S-苄基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸;最后将其氢化制成普瑞巴林。本专利技术方法原料易得,操作简便,反应条件温和,易于工业生产。该方法以3-异丁基戊二酸酐作为合成普瑞巴林的中间体,但是对于3-异丁基戊二酸酐的合成方法并未交待,现有的3-异丁基戊二酸酐合成方法中总收率不高,且产品的纯度较低。合成方法中通常由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐,降低了N-酰化反应的速度,因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢,通常采用吡啶作为催化剂,其一是为了加速酰化反应的速度,并防止氯化烷的生成;其二,吡啶是常用的缚酸剂,本身的结构较稳定,再加上它呈透明无色的溶液状态,故不会对反应物与反应液造成不良影响;然而使用吡啶作为缚酸剂会有严重的气味问题。且酰化反应中通常采用15-20℃,保温反应12小时,太消耗时间。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的缺陷,提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法,采用氰基乙酰胺和异戊醛为原料在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应,所述酰化反应的温度控制在35-40℃,得到3-异丁基戊二酸,加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐,有效的解决气味问题,且反应时间大大缩短,通过控制反应温度及物料配比,产品一次性收率达80.6%。本专利技术是这样实现的:本专利技术提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法,其包括如下步骤:步骤1、氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应,所述酰化反应的温度控制在35-40℃,加料结束后进行保温;步骤2、保温结束后,降温并调节PH至酸性;步骤3、再升温回流至反应完全;步骤4、分出上层有机层,减压蒸馏得到3-异丁基戊二酸粗品;即反应路线为氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下生成3-异丁基戊二酸,其反应路线为:步骤5、向所述步骤4所得的3-异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐;其反应路线为:所述各组分的摩尔比为,氰基乙酰胺:异戊醛:正丙胺:乙酸酐=1:0.4-0.6:0.02-0.03:0.4-0.6。优选地,所述步骤1中在合成反应釜中加入水,搅拌下投入氰基乙酰胺,然后投入一正丙胺,冷却到15-20℃,加入异戊醛。优选地,所述步骤1中加料结束后,在15-20℃下保温时间为5小时。优选地,所述步骤2中,保温结束后将温度控制在10-25℃,滴加硫酸至PH为1,滴加完毕后温度控制在20-30℃,保温3小时。优选地,所述步骤3中的具体操作为,升温至60℃后停蒸汽改自然升温,调节温度至80-85℃保温反应1小时,保温结束后再升温至115℃回流3小时,常压蒸馏,温度达到130-132℃停止蒸水,并在130-132℃保温回流3小时,反应结束。优选地,所述步骤4中的具体操作为,反应结束后,开冷却水降温至80-85℃加入甲苯,在70-85℃搅拌半小时,静置半小时分层,上层有机层压滤至蒸馏釜内,蒸馏釜开真空升温减压蒸馏,待料温升至115-120℃后停止蒸馏,得3-异丁基戊二酸粗品。优选地,所述步骤5中的具体操作为,将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中,加入乙酸酐,然后升温回流,温度在125-135℃,保温回流3小时,再常压蒸馏至138℃,继续回流3小时,保温结束后,减压蒸至135℃,停止蒸汽,继续抽真空1小时,冷却放桶称重,将放桶的物料抽入精馏釜内,开真空减压蒸馏,收集沸物,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。优选地,所述开真空减压蒸馏时,先收集低沸物,至温度达到140℃,再收集正沸,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。本专利技术具有的有益效果是:1、本工艺简单可靠,生产周期短,产品质量优。2、酰化反应中用一正丙胺代替吡啶作为催化剂,可同时作为缚酸剂有效的解决气味问题,并且收率大大提高且稳定。3、本工艺在酰化反应中由通常的15-20℃,改成了35-40℃,且由原先的保温反应12小时,有效的缩短到5小时,有效地缩短了时间,大大提高了产能。4、本专利技术采用氰基乙酰胺和异戊醛为原料在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应,所述酰化反应的温度控制在35-40℃,得到3-异丁基戊二酸,加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐,通过控制反应温度及物料配比,使得参与反应的副反应较少,进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐,收率大大提高,产品一次性收率80.6%。具体实施方式实施例11、第一步的合成:在合成反应釜中加入水,开搅拌投入84.08g氰基乙酰胺,然后投入1.18g一正丙胺,冷却到15-20℃,加入34.44g异戊醛,进行酰化反应温度始终控制在35-40℃。加料结束,在15-20℃下保温5小时。保温结束降温至20℃以下,滴加硫酸至PH为1,温度控制在10-25℃,滴加完毕后温度控制在20-30℃保温3小时。保温结束后升温至60℃停蒸汽,自然升温防止冲料,调节温度至80-85℃保温反应1小时,保温结束后再升温至115℃回流3小时。保温结束,常压蒸馏,温度达到130-132℃停止蒸水,并在130-132℃保温回流3小时,反应结束。反应结束,开冷却水降温至80-85℃加入甲苯,在70-85℃搅拌半小时,静置半小时分层,上层有机层压滤至蒸馏釜内蒸馏釜开真空升温减压蒸馏,待料温升至115-120℃后停止蒸馏,得3-异丁基戊二酸粗品;2、第二步的合成:将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中,再加入40.84g乙酸酐,然后升温回流,温度在130℃,保温回流3小时,再常压蒸馏至138℃,继续回流3小时,保温结束后,减压蒸至135℃,停止蒸汽,继续抽真空1小时,冷却放桶称重。将放桶的物料抽入精馏釜内,开真空减压蒸馏,先收集低沸物,至本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种普瑞巴林中间体的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:步骤1、氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应,所述酰化反应的温度控制在35-40℃,加料结束后进行保温;步骤2、保温结束后,降温并调节溶液PH至酸性;步骤3、再升温回流至反应完全;步骤4、分出上层有机层,减压蒸馏得到3‑异丁基戊二酸粗品;步骤5、向所述步骤4所得的3‑异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸酐;所述各组分的摩尔比为,氰基乙酰胺:异戊醛:正丙胺:乙酸酐=1:0.4‑0.6:0.02‑0.03:0.4‑0.6。

【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林中间体的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:步骤1、氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应,所述酰化反应的温度控制在35-40℃,加料结束后进行保温;步骤2、保温结束后,降温并调节溶液PH至酸性;步骤3、再升温回流至反应完全;步骤4、分出上层有机层,减压蒸馏得到3-异丁基戊二酸粗品;步骤5、向所述步骤4所得的3-异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐;所述各组分的摩尔比为,氰基乙酰胺:异戊醛:正丙胺:乙酸酐=1:0.4-0.6:0.02-0.03:0.4-0.6。2.如权利要求1所述的普瑞巴林中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤1中在合成反应釜中加入水,搅拌下投入氰基乙酰胺,然后投入一正丙胺,冷却到15-20℃,加入异戊醛。3.如权利要求1所述的普瑞巴林中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤1中加料结束后,在15-20℃下保温时间为5小时。4.如权利要求1所述的普瑞巴林中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤2中,保温结束后将温度控制在10-25℃,滴加硫酸至PH为1,滴加完毕后温度控制在20-30℃,保温3小时。5.如权利要求1所述的普瑞巴林中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤3...

【专利技术属性】
技术研发人员:钱坚锋任旭忠叶塽
申请(专利权)人:湖北宇阳药业有限公司
类型:发明
国别省市:湖北,42

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