含氮杂环酰胺衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了含氮杂环酰胺衍生物及其用途，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的含氮杂环酰胺衍生物以及包含该类化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗通过MAO‑B抑制剂进行调节的疾病包括神经退行性疾病，特别是帕金森病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环酰胺衍生物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及用于治疗帕金森病的化合物，包含所述化合物的药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为MAO-B抑制剂的含氮杂环酰胺衍生物。
技术介绍
帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种常见的神经系统慢性退行性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下发病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。大多数病例发病很可能与环境因素有关，或者是环境因素与遗传因素相互作用的结果。部分发病机制牵涉到自由基、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性、缺乏神经营养剂、炎症、凋亡和线粒体复合物I缺失，在级联式生化反应中这些机制相互作用最终导致神经元死亡(TeismannP,SchulzJB.CelluarpathologyofParkinson’sdisease.:astrocytes,microgliaandinflammation[J].CellTissueRes,2004,318:149-161)。部分家族性PD中遗传因素起了决定性作用。近来遗传学研究发现，在大多数PD的发病机制中，泛素蛋白酶体系统功能缺陷以及变性蛋白的异常聚集起了重要作用。另外，氧化应激以及自由基的形成、谷氨酸过度释放介导的兴奋性毒性、线粒体功能障碍、炎症以及泛素-蛋白酶体系统损害导致的神经元凋亡等因素与疾病的进展密切相关。目前，PD的主要治疗方法是多巴胺替代的对症治疗，左旋多巴(L-dopa)仍是临床上控制PD症状和体征的最有效药物(RASCOO,GOETZC,KOLLERW,etal.TreatmentinterventionsforParkinson’sdisease:anevidencebasedassessment[J].Lancet,2002,359(9317):1589-1598)。虽然L-dopa能够暂时性控制PD的症状，但长期用药会导致如异动症、运动波动和精神症状等许多不良反应。尽管使用持续的DA能神经元刺激、外科途径的深部脑刺激(deepbrainstimuli,DBS)、长效的多巴胺受体激动剂能在一定程度上减少这些并发症的发生(SCHAPIRAAHV,EMREBM,JENNERP,etal.LevodopainthetreatmentofParkinson’sdisease[J].EurJNeurol,2009,16(9):982-989)，但并不能延缓疾病的进展。此外，多巴胺受体激动剂如卡麦角林(cabergoline)，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT)如恩他卡朋(Comtan)，谷氨酸受体拮抗剂如美金刚(memantine)，抗胆碱制剂如苯海索(benzhexol,安坦)，均有不良反应，但均可用于左旋多巴的辅助药物，可通过联合用药的不同的作用机制增强左旋多巴药效，降低左旋多巴用量，减少不良反应。因此，研究开发出既能改善PD患者DA能和非DA能系统的症状，又能减慢甚至阻止疾病进展而发挥神经保护作用的新药，尤为重要。单胺氧化酶(MAO,EC1.4.3.4)是一种含黄素酶，为催化单胺氧化脱氨反应的酶，负责对内源性单胺神经递质进行氧化脱氨，内源性单胺神经递质包括：多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及许多胺异生素等。单胺氧化酶可分为MAO-A和MAO-B两个亚型。它们的基因编码不同(A.W.Bach等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1988,85,4934-4938)，并且在结构、组织分布和底物特异性方面也有差异。MAO-A多存在于肝脏、胃肠黏膜、可灭活血液循环系统中的儿茶酚胺及饮食中的血管活性物质(如酪氨酸)，从而辅助脑内神经递质降解；而MAO-B主要存在于脑内及血小板中。MAO-A对章鱼胺、5-羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO-B的天然底物是酪氨和苯基乙胺。不过这两种同工型均可氧化多巴胺。单胺氧化酶B(monoamineoxidaseB,MAO-B)是DA分解代谢的关键酶之一，通过选择性、特异性抑制内源性和外源性多巴胺分解，延长多巴胺的作用时间，从而改善临床症状，可用于PD早期单药治疗及出现症状波动后的辅助治疗。主要有以下3个作用：(1)将多巴胺分解为3,4-二羟基苯乙酸和高香草酸，同时产生小分子H2O2，对神经细胞产生毒性作用；(2)使刺激多巴胺分泌、抑制多巴胺再摄取的β-苯乙胺脱氨基失去活性；(3)还能将1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢嘧啶(MPTP)分解为具有神经毒性的l-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)。因此，根据MAO-B的生理功能，一方面，抑制MAO-B的活性可减少多巴胺的降解和再摄取，提高脑内多巴胺浓度，可改善PD临床症状；另一方面，通过降低H2O2、MPP+等神经毒素水平延缓黑质细胞的死亡过程(HEIKKILARE,MANZINOL,CABBATFS,etal.Protectionagainstthedopaminergicneurotoxiciyof1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)bymonoamineinhibitors[P].Nature,1984,311(5985):467-469；YOUDIMMBH,BAKHLEYS.MonoamineoxidaseisoformsandinhibitorsinParkinson’sdiseaseanddepressiveillness[J].BrJPharmacol,2006,147(S1):S287-S296；NAOIM,WAKAKOM.Monoamineoxidaseinhibitorsasneuroprotectiveagentsinage-dependentneurodegenerativedisorders[J].CurrPharmDes,2010,16(25):2799-2817)，可改变PD进程。由于MAO-B抑制剂不仅能改善PD症状，而且还能起神经保护作用，因此是目前抗帕金森病药物研究的热点。目前，人们对MAO-B抑制剂开展了一些研究：WO2005040108A1公开了作为Na/Ca通道阻滞剂或者选择性MAO-B抑制剂的脯氨酰胺衍生物，可治疗多种疾病，包括神经病学疾病、心血管疾病、炎症性疾病、眼科，泌尿系统，代谢和胃肠疾病等。WO2016052928A1公开了作为MAO-B抑制剂的α-氨基酰胺衍生物，具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
2017.08.25 CN 20171074363541.一种化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：U为CR2或N；各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；各R2a、R2b和R2c独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；R3为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；各R4和R5独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基的基团所取代；和m为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羟甲基、2-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；各R2a、R2b和R2c独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，陈康智，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44