本发明专利技术公开了木犀草素在拮抗β淀粉样蛋白聚积、改善认知记忆能力和减少老年斑方面的应用。阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种以神经细胞纤维缠结、β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和认知功能下降为病理特征的神经退行性疾病，其中Aβ蛋白胞外毒性聚积被认为是AD发病的主要环节之一。本发明专利技术发现木犀草素能够显著抑制β淀粉样蛋白1‑42单体聚积形成纤维，并抑制β二级结构的形成，提高AD小鼠的空间记忆学习能力并能明显清除APP/PS1双转基因AD模型小鼠大脑组织中的淀粉样斑块，这说明木犀草素能够应用于阿尔茨海默症的治疗和相关药物研发。
Application of a Compound in Reducing Protein Accumulation in the Treatment of Alzheimer's Disease
The invention discloses the application of luteolin in antagonizing the accumulation of beta amyloid protein, improving cognitive memory ability and reducing senile plaque. Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by neuronal fibrillary tangles, plaque deposition of beta-amyloid protein (Abeta) and cognitive decline. The accumulation of extracellular toxicity of Abeta protein is considered to be one of the main links in the pathogenesis of AD. The invention discovers that luteolin can significantly inhibit the accumulation of beta amyloid protein 1 42 monomer to form fibers, inhibit the formation of beta secondary structure, improve the spatial memory and learning ability of AD mice, and clear the amyloid plaques in the brain tissue of APP/PS1 double transgenic AD mice, which shows that luteolin can be applied to A mice. Treatment of Alzheimer's disease and related drug research and development.
【技术实现步骤摘要】
一种化合物在降低蛋白聚积治疗老年痴呆方面的应用
本专利技术属于药物
，具体地，涉及木犀草素以拮抗β淀粉样蛋白1-42(Aβ42)的聚积为靶点，制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)又称早老性痴呆，临床表现为精神运动异常、语言障碍、认知及记忆能力减退，是一种常见的发生在老年人群进行性神经功能衰退疾病。根据《2009年世界阿尔茨海默症报告》报道，到2050年为止，患该病的人数将激增至1.5亿[1]。关于AD的发病机制目前最为被广泛接受的是以β淀粉样蛋白的寡聚体和纤维性沉淀形成为标志的Aβ学说[2]。在正常生理下，由β淀粉样前体蛋白(betaamyloidprecursorprotein，APP)经β和γ剪切酶水解而来的Aβ的生成和降解处于平衡状态。病理条件下，APP代谢出现异常，Aβ生成急剧增多，由于不能被及时清除而积聚在脑内，毒性寡聚体的形成使神经细胞纤维缠结、星形胶质细胞和小胶质细胞增生并释放炎症因子(如TNF-α、IL-6、IL-2)引起级联反应，反过来又会加强Aβ的生成[3]，引发神经退行性疾病。因此，清除大脑中Aβ的累积成为了治疗该疾病的一条重要途径[4]。目前临床上尚无治疗AD的特异性药物出现。现有治疗AD的药物如：胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐、非甾体抗炎药物阿司匹林、钙拮抗剂尼莫地平等只能减缓AD发病进程，改善症状，无法阻止病情发展。基于Aβ假说，设计β分泌酶和γ分泌酶抑制剂来减少Aβ的生成，但减少分泌酶的本身伴随较大的副作用；免疫治疗，Aβ抗体、多肽等设计本身对于抗体和多肽如何通过血脑屏障在大脑中有效积累和毒副作用对于治疗阿尔茨海默症又是一个挑战。流行病学研究发现，一些水果、蔬菜和中草药的天然活性成分可以降低AD发病的风险率[5]。姜黄素能够抑制Aβ蛋白的体外累积并能清除AD鼠大脑内老年斑的形减少Aβ寡聚物的毒性作用[6]。另发现葡萄籽提取物的主要多酚成分白藜芦醇等也能够抑制Tg2576Aβ累积水平，改善其记忆功能损伤[7]。这些证据都表明，抑制Aβ聚积和减少其毒性的小分子化合物的开发能够成为具有前途的AD治疗研究方向。木犀草素(英文名Lutoelin化学名3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone；2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-5,7-dihydroxy-4H-chromen-4-one，分子式C15H10O6)普遍存在于开花植物的成分中，特别是在食用植物中。一些含有类黄酮衍生物的植物和香料在亚洲的传统医学中被发现作为疾病预防和治疗剂应用数千年。选择一种特定的食物植物、植物组织或药草以显示其潜在的健康益处似乎反映了它的类黄酮成分。亚洲人的患结肠、前列腺癌和乳腺癌的风险要比西半球的人多吃蔬菜、水果和茶，这一问题引起了人们的疑问，即黄酮类成分是否起到了作为天然化学预防剂和抗癌剂的富含这些食品的饮食的保护作用。直到2018年3月，对木犀草素单体研究报道的国外文献检索约有3400余篇，多数研究集中在木犀草素对肿瘤相关信号通路作用方面的探索，而以拮抗Aβ蛋白聚积为靶点来治疗AD方面的应用未见任何报道。本专利技术以AD淀粉样蛋白假说为基础通过体内和体外实验对木犀草素在AD治疗方面的作用进行了系统性的研究。参考文献1.WorldAlzheimer’sReport2009.MartinPrince.JimJacksonetal.20092.HardyJ,SelkoeDJ.TheamyloidhypothesisofAlzheimer’sdisease:progressandproblemsontheroadtotherapeutics.Science.2002:297:353-3563.MehlhornG,HolbornM,etal.Inductionofcytokinesinglialcellssurroundingcorticalbeta-amyloidplaquesintransgenicTg2576micewithAlzheimerpathology,IntJDevNeurosci.200018(4-5):423-314.WangJ,HoL,etal.(2006a)ModerateconsumptionofCabernetSauvignonattenuateAbetaneuropathologyinamousemodelofAlzheimer’sdisease.FASEBJ20:2313-23205.AssuncaoM,SantosMarquesMJ,etal.Greenteaavertsage-dependentdeclineofhippoca-mpalsignalingsystensrelatedtoantioxidantdefensesandsurvival.FreeRadicBiolMed.2010.48:831-8386.VenusSinghMithu,BidyutSarkar,etal.Curcuminaltersthesaltbridge-contain-ingturnregioninamyloidbeta1-42aggregates.JBC.2014.289(16):11122-111317.LiuP,kEMPERLJ,etal.GrapeseedpolyphenolicextractspecificallydecreasesAβ56inthebrainsofTg2576mice.JAlzheimerDis.2011.26(4):657-66
技术实现思路
1、木犀草素在拮抗Aβ蛋白1-42聚积治疗阿尔茨海默症方面的应用2、木犀草素在制备治疗大脑中Aβ淀粉样蛋白沉积症的药物中的应用3、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术以AD淀粉样蛋白的假说为基础，从体外和体内两个方面进行实验对木犀草素在AD治疗方面的作用进行了系统性的研究。证实木犀草素能够对Aβ蛋白的二级结构、单体的聚合、寡聚体的神经毒性、纤维结构的形成，对阿尔茨海默症APP/PS1双转基因AD小鼠B6C3-Tg的Aβ淀粉样蛋白沉积的形成具有明显的抑制作用，并能显著改善AD小鼠学习记忆能力。4、本专利技术使用APP/PS1双转基因小鼠作为木犀草素对老年痴呆疗效的动物模型，通过灌胃给药方式长期喂养，并测定木犀草素对AD小鼠大脑中Aβ蛋白老年斑的清除效果和其学习记忆功能方面的改善效果。附图说明：图1为木犀草素抑制Aβ42单体聚集的硫磺素T实验(ThT)和抑制Aβ42寡聚体介导的神经毒性损伤的MTT实验结果图2为木犀草素抑制Aβ42单体形成纤维结构的透射电镜检测结果(TEM)图3为圆二色光谱检测木犀草素抑制Aβ42单体β折叠形成的结果(CD)图4为木犀草素对已形成的Aβ纤维结构的解聚(左ThT,右TEM)图5为水迷宫实验检测木犀草素对APP/PS1转基因小鼠的记忆能力的改善(MorrisWaterMaze)图6为水迷宫实验检测木犀草素对APP/PS1转基因小鼠的记忆能力的改善(YMaze)图7为硫磺素S染色检测木犀草素对APP/PS1转基因小鼠大脑老年斑的清除结果(ThS)图8为刚果红染色检测木犀草素对APP/PS1转基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.保护一种化合物木犀草素在拮抗β淀粉样蛋白1‑42聚积治疗老年痴呆方面的应用。
【技术特征摘要】
1.保护一种化合物木犀草素在拮抗β淀粉样蛋白1-42聚积治疗老年痴呆方面的应用。2.权利1所述的老年痴呆，特指阿尔茨海默症，英文名为Alzheimer’sdisease。3.保护化合物木犀草素在阿尔茨海默症相关药物研发中的应用。4.保护化合物木犀草素在抑制Aβ1-42单体聚积形成寡聚体介导的神经细胞毒性损伤作用方面的阿尔茨海默症治疗及药物研发。5.保护化合物木犀草素在抑制Aβ1-42单体β折叠形成、抑制Aβ1-42单体聚积形成寡聚体和纤维方面的阿尔茨海默症治疗及药物研发。6.保护化合物木犀草素在抑制Aβ蛋白聚积形成老年斑的阿尔茨海默症方面的治疗效应和相关药物研发。7.保护化合物木犀草素在改善认知记忆能力障碍的阿尔茨海默症治疗效应及相关药物研发。8.保护化合物木犀草素及其类似物在阿尔茨海默症治疗和药物研发应用中的分子结构基础,保护木犀草素的分子结构在阿尔茨海默症...
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓萌，王立春，董旭，刘欣彤，李江，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22
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