一种丙硫咪唑的制备新方法技术

一种丙硫咪唑的制备新方法。本发明专利技术提供了一条全新的丙硫咪唑的合成路线，以2‑硝基‑5‑氯苯胺为起始原料，经过取代、缩合、还原、环合反应得到高纯度的丙硫咪唑。其特征在于2‑硝基‑5‑氯苯胺，经取代反应，再与卤代正丙烷缩合反应得到2‑硝基‑5‑丙硫基苯胺，避免使用价格高，且有刺激臭味的丙硫醇。避免使用高危的氢化还原工艺，采用原料廉价易得的硫化碱还原工艺，并提供了一套还原分层废水无毒化处理方案，同时能够得到副产硫代硫酸钠，变废为宝。新工艺收率高、安全风险低，易于工业化生产，且制备的丙硫咪唑含量高、单个杂质含量小，符合美国药典和欧洲药典等最新标准。

【技术实现步骤摘要】
一种丙硫咪唑的制备新方法
本专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及丙硫咪唑的制备方法。
技术介绍
丙硫咪唑(Albendazole)又名阿苯达唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，为一广谱高效低毒的驱肠虫药，由美国SmithKline公司1977年首次上市，目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，对人体及动物寄生的线虫、吸虫、绦虫均有强大的驱杀作用，对人体囊虫病、肠道线虫病有效率高达100％，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。自7O年代中期以来，国内外有关丙硫咪唑的合成路线已有不少报道，其现有的合成路线主要可归纳为如下四条：1)以邻硝基苯胺为原料的路线1979年，ThomasJWalter等(US4152522)报道，用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在低级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，硝基经硫化钠还原制成4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到丙硫咪唑。这一路线步骤较多，所用的主要原料溴、溴代正丙烷、氰化钠有较大毒性，使用硫化钠进行还原，会产生大量含硫废水，污染环境，且中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺熔点低，为红油状液体，难分离纯化，导致制备的丙硫咪唑质量不高。2)以农药多菌灵为原料的路线日本专利JP74-117460报道用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，再经常规水解，硫醚化得丙硫咪唑，但收率低，且硫氰化一步中乙酸用量过大，尚需改进。另有类似方法，专利EP31473、EP191940、US4675413和CN1147507A报道由多菌灵经氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，还原得4-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再经硫醚化得丙硫咪唑。这一方法同样收率偏低，而且反应条件比前者苛刻，迄今尚无工业价值。3)以邻苯二胺为原料的路线张长利(中国医药工业杂志,l988,9:379)报道用邻苯二胺在硫氰酸盐和溴作用下制得4-硫氰基邻苯二胺，然后经还原和环合生成丙硫咪唑。由于邻苯二胺易被氧化，第1步反应不易进行。此路线的总收率仅为45.8％。4)以间二氯苯为原料的路线中国专利CN103172571B报道的以间二氯苯为起始原料，经过硝化、胺化、缩合、还原、环合反应制备阿苯达唑，该路线中缩合工序会使用到丙硫醇，由于丙硫醇价格高，且有刺激臭味，很难达到环保要求，无法工业化生产。另外，该路线采用的氢化还原工艺属于高危工艺，对设备、自动化控制要求高，设备投资成本大。鉴于第4条合成路线将现有工业化路线中的不稳定的中间体缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺改为质量稳定的2-硝基-5-丙硫基苯胺，易于分离纯化，经过还原、环合制备的丙硫咪唑含量高、单个杂质含量小，符合美国药典和欧洲药典等先进标准。为了能使第4条合成路线实现工业化，需要改进缩合工序合成工艺，寻找替代丙硫醇的制备方法，同时，为了避免使用高危的氢化还原工艺，如何处理硫化碱还原后的分层废水还有待于进一步探索研究。
技术实现思路
针对上述路线的种种缺点，本专利技术的目的在于提供一种原料廉价易得、收率高、安全风险低、废水有效无毒化处理，易于工业化生产的制备高纯度丙硫咪唑的新方法，具体技术方案如下：一种制备丙硫咪唑的新方法，其特征在于，经由下列化学反应方程式制备：其中，M为Li、Na、K元素中的一种；X为F，Cl，Br，I元素中的一种；上述反应方程式具体制备步骤如下：(1)取代、缩合反应：在溶剂1中，2-硝基-5-氯苯胺经硫化碱取代反应，再与卤代正丙烷缩合反应得到2-硝基-5-丙硫基苯胺；(2)还原反应：在溶剂2中，2-硝基-5-丙硫基苯胺经还原反应得到4-丙硫基邻苯二胺，同时还原分层水经过硫化，催化氧化，浓缩结晶得到副产硫代硫酸钠；(3)环合反应：在溶剂3中，4-丙硫基邻苯二胺与环合剂发生环合反应得到丙硫咪唑。其中，反应步骤(1)中，所述的硫化碱选自硫化钠、硫化钾、硫化锂中的任一种，硫化碱的用量为2-硝基-5-氯苯胺摩尔量的1～3倍；所述的溶剂1选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的至少一种，溶剂1的用量为2-硝基-5-氯苯胺重量比的2～8倍；所述的卤代正丙烷选自氟代正丙烷、溴代正丙烷、氯代正丙烷、碘代正丙烷中的任一种，卤代正丙烷的用量为2-硝基-5-氯苯胺摩尔量的1～2倍。反应步骤(1)中，硫化碱优选硫化钠或硫化钾，硫化碱的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺的摩尔量的1.1～2.0倍；溶剂1优选乙醇或甲醇，溶剂1的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺重量比的2.5～4倍；卤代正丙烷优选溴代正丙烷或氯代正丙烷，卤代正丙烷的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺摩尔量的1.1-1.5倍。反应步骤(2)中溶剂2选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种，溶剂2用量为2-硝基-5-丙硫基苯胺重量的2～5倍，还原剂选自硫化钠、硫氢化钠中的任一种，还原剂用量为2-硝基-5-丙硫基苯胺摩尔量的1.1～5.0倍。反应步骤(2)中溶剂2优选乙醇或异丙醇，溶剂2的用量优选为2-硝基-5-丙硫基苯胺重量的2～3倍，还原试剂用量优选为2-硝基-5-丙硫基苯胺摩尔量的1.5-2.5倍。反应步骤(3)中溶剂3选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种，环合试剂选自S-甲基异脲甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯中的任一种，环合剂用量为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.0～2.5倍，反应温度为60℃～120℃，反应时间1～24小时。反应步骤(2)中还原分层水制备副产硫代硫酸钠时，硫磺是还原分层水体积的0.5-4％，硫化温度是85-100℃，硫化时间是3-8小时；氧化采用空气鼓泡法，催化剂选用氯化镍、硝酸镍、氯化锰、硝酸锰、硫酸锰、碳酸锰、氢氧化锰中的任一种，氧化温度为80-95℃，氧化终点判定为醋酸铅试纸上不再发黑，浓缩结晶比重控制要求1.56g/ml以上。还原分层水制备硫代硫酸钠反应方程式如下：Na2S+S→Na2S22Na2S2+3O2→2Na2S2O3或2NaHS+2S+2O2→Na2S2O3+H2O+2S本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术提供了一条全新的丙硫咪唑的合成路线，以2-硝基-5-氯苯胺为起始原料，经取代反应，再与卤代正丙烷缩合反应得到2-硝基-5-丙硫基苯胺，避免使用价格高，且有刺激臭味的丙硫醇。2、本专利技术避免使用高危的氢化还原工艺，采用原料廉价易得的硫化碱还原工艺，并提供了一套还原分层废水无毒化处理方案，同时能够得到副产硫代硫酸钠，变废为宝。3、本专利技术的合成新工艺收率高、安全风险低，易于工业化生产，且制备的丙硫咪唑含量高、单个杂质含量小，符合美国药典和欧洲药典等最新标准。附图说明表1为丙硫咪唑杂质列表图1为丙硫咪唑缩合物质谱(MS)谱图。图2为丙硫咪唑红外光谱(IR)谱图。图3为丙硫咪唑核磁氢谱(H1-NMR)谱图。图4为丙硫咪唑核磁碳谱(C13-NMR)谱图。图5为丙硫咪唑质谱(MS)谱图。具体实施方式下述通过具体的实施例，对本专利技术做详细的描述，以下实施例用于解释本专利技术，而不是对本专利技术的限制。实施例1步骤12-硝基-5-丙硫基苯胺的制备在1L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备丙硫咪唑的新方法，其特征在于，经由下列化学反应方程式制备：

【技术特征摘要】
1.一种制备丙硫咪唑的新方法，其特征在于，经由下列化学反应方程式制备：其中，M为Li、Na、K元素中的一种；X为F，Cl，Br，I元素中的一种；上述反应方程式具体制备步骤如下：(1)取代、缩合反应：在溶剂1中，2-硝基-5-氯苯胺经硫化碱取代反应，再与卤代正丙烷缩合反应得到2-硝基-5-丙硫基苯胺；(2)还原反应：在溶剂2中，2-硝基-5-丙硫基苯胺经还原反应得到4-丙硫基邻苯二胺，同时还原分层水经过硫化，催化氧化，浓缩结晶得到副产硫代硫酸钠；(3)环合反应：在溶剂3中，4-丙硫基邻苯二胺与环合剂发生环合反应得到丙硫咪唑。2.根据权利要求1所述的丙硫咪唑的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的硫化碱选自硫化钠、硫化钾、硫化锂中的任一种，硫化碱的用量为2-硝基-5-氯苯胺摩尔量的1～3倍；所述的溶剂1选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的至少一种，溶剂1的用量为2-硝基-5-氯苯胺重量比的2～8倍；所述的卤代正丙烷选自氟代正丙烷、溴代正丙烷、氯代正丙烷、碘代正丙烷中的任一种，卤代正丙烷的用量为2-硝基-5-氯苯胺摩尔量的1～2倍。3.根据权利要求2所述的丙硫咪唑的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，硫化碱优选硫化钠或硫化钾，硫化碱的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺的摩尔量的1.1～2.0倍；溶剂1优选乙醇或甲醇，溶剂1的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺重量比的2.5～4倍；卤代正丙烷优选溴代正丙烷或氯代正丙烷，卤代正丙烷的用量优选为2-硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建民，苏文杰，李志陵，王学成，
申请(专利权)人：常州齐晖药业有限公司，内蒙古齐晖化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32