治疗银屑病的新型药物及其应用制造技术

技术编号:19574527 阅读:20 留言:0更新日期:2018-11-27 23:47
本发明专利技术涉及治疗银屑病的新型药物及其应用。首次揭示一种具有式(I)所示结构式的化合物对于银屑病具有缓解或治疗作用,本发明专利技术还提供了含有其的药物组合物等。

New Drugs for Psoriasis and Their Application

The invention relates to a novel drug for the treatment of psoriasis and its application. For the first time, it is revealed that a compound with the structure shown in formula (I) can alleviate or treat psoriasis. The present invention also provides pharmaceutical compositions containing the compound, etc.

【技术实现步骤摘要】
治疗银屑病的新型药物及其应用
本专利技术属于生物医药领域,更具体地,本专利技术涉及治疗银屑病的新型药物及其应用。
技术介绍
银屑病,俗称“牛皮癣”,是不可治愈的皮肤免疫性疾病,世卫组织(WHO)将之列入世界十大顽症。中国银屑病发病率为0.3~0.5%,患者约1000万,呈逐年上升趋势。银屑病由感染、免疫、遗传、精神及环境等因素相互作用而诱发;以慢性、反复发作以及加重与缓解交替为特征,常伴发糖尿病、冠心病、高血压、抑郁、代谢综合征等系统性疾病。银屑病在中国的发病人群以25~45岁的青壮年为多,近年来儿童银屑病发病率也逐渐增加。该疾病不仅严重危害患者的身心健康,且严重影响患者的生活质量,是世界皮肤疾病领域的重要研究课题。银屑病病理以表皮角质形成细胞(keratinocyte,KC)过度分裂增殖和真皮大量炎症细胞浸润为特征。针对这两大病理特征,临床上治疗银屑病的方法包括药物治疗、物理治疗、免疫生物学治疗和中医中药治疗等。中国每年用于进口治疗银屑病的药物,尤其是科技含量高、靶向性强的生物抗体类药物的花销庞大。然而,本领域中已发现,生物制剂类药物易产生肿瘤、感染等以免疫功能失调为特征的严重副作用,如:抗CD11a抗体Efalizumab可增加银屑病病人患进行性多灶性白质脑病(PML)的风险,2009年4月已被Genentech公司撤市。因此,本领域中,进一步深入研究银屑病的发病机理,继而开发靶向性强、远期疗效好、安全性高、价格低廉的新一代治疗银屑病新药及治疗方法势在必行。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供治疗银屑病的新型药物及其应用。在本专利技术的第一方面,提供式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐的用途,用于制备缓解或治疗银屑病的组合物。其中,R1~R9独立地选自:氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、羟基。在一个优选例中,式(I)所示化合物中,R1~R9独立地选自:氢、C1-C2烷基。在另一个优选例中,式(I)所示化合物中,R1~R9是氢,所述的化合物为式(II)化合物:在另一个优选例中,所述的化合物显著减小患处的表皮面积,或显著减小患处的皮层厚度。在另一个优选例中,所述的化合物显著减少患处的炎性渗出,显著减少真皮炎症细胞浸润。在另一个优选例中,所述的组合物是药物组合物。在另一个优选例中,所述的药物组合物是外用剂型。在另一个优选例中,所述的药物组合物中,式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。在另一个优选例中,所述药学上可接受的载体包括(但不限于):甘油、丙二醇、卡波姆、三乙醇胺。在另一个优选例中,所述的溶剂合物为水合物。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容,对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1、式(II)化合物对小鼠类银屑病的治疗作用。A、用式(II)化合物或载体基质对咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠类银屑病进行处理后的表型比较;B、用式(II)化合物或载体基质对IMQ诱导的小鼠类银屑病进行处理,小鼠耳朵厚度的变化情况;C、用式(II)化合物或载体基质对IMQ诱导的小鼠类银屑病进行处理,小鼠耳朵切片H&E染色示例;D、用式(II)化合物或载体基质对IMQ诱导的小鼠类银屑病进行处理,小鼠耳朵切片H&E染色的表皮面积统计。图2、式(II)化合物对食蟹猴类银屑病的治疗作用。A、用式(II)化合物或载体基质对IMQ诱导的食蟹猴类银屑病进行处理后的表型比较;B、用式(II)化合物或载体基质对IMQ诱导的食蟹猴类银屑病进行处理,皮肤临床评分的变化情况;C、用式(II)化合物或载体基质对IMQ诱导的食蟹猴类银屑病进行处理,皮肤切片H&E染色示例。具体实施方式本专利技术首次揭示一种对于治疗银屑病有效的新型药物,其具有式(I)所示的结构式,本专利技术还提供了含有其的药物组合物等。术语本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-4个碳原子(较佳地1-2个碳原子)的脂族烃类基团。例如,烷基包括但不限于甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基。本文所用的术语“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-4个碳原子(较佳地2-3个碳原子)的直链和支链烃基。本文所用的术语“链炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-4个碳原子(较佳地2-3个碳原子)的直链和支链烃基。本文所用的术语“卤素”指F、Cl、Br、或I。本文所用的术语“异构体”包括:几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体,构象异构体)。本文所用的术语“溶剂合物”表示携带有溶剂分子的化合物,例如,所述的溶剂合物可以是水合物。本专利技术中,术语“含有”表示各种成分可一起应用于本专利技术的混合物或组合物中。因此,术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。本专利技术中,“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。本专利技术中,“药学上可接受的载体”是用于将本专利技术的式(I)化合物、异构体、溶剂合物、前体,或它们的药学上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。化合物本专利技术首先提供了一种如结构式(I)所示的化合物:其中,R1~R9独立地选自:氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、羟基。本专利技术还包括上述式(I)化合物的异构体、溶剂合物、前体,或它们的药学上可接受的盐,只要它们也具有与式(I)化合物具有相同或基本相同的功能。所述的“药学上可接受的盐”是指化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于):(1)与如下无机酸形成的盐:如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸;(2)与如下有机酸形成的盐,如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐,以酯、氨基甲酸酯,或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以,这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后,该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的一种化合物,或化学结构式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。作为本专利技术的一种优选方式,所述的化合物具有式(II)所示的结构。式(II)化合物的英文名为Nω-hydroxy-nor-Arginine,是一种分子量为176.176g/mol的小分子化合物,其分子式为C5H12N4O3。利用式(II)化合物治疗缺血再灌注损伤的1期临床试验(临床试验识别码:NCT02009527)已结束。结果表明:式(II)化合物可通过促进血流介导扩张(flow-mediateddilatation,FMD)来改善缺血再灌注损伤,从而对血管内皮细胞功能异常起保护作用。但是,本领域尚没有关于该类化合物与银屑病的相关性的报导。本领域人员应理解,在得知了本专利技术化合物的结构以后,可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料,来获得本专利技术的化合物,比如化学合成或从生物(如动物或植物)中提取的方法,这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐的用途,用于制备缓解或治疗银屑病的组合物。

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐的用途,用于制备缓解或治疗银屑病的组合物。其中,R1~R9独立地选自:氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、羟基。2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐的用途,其特征在于,R1~R9独立地选自:氢、C1-C2烷基。3.如权利要求2所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐的用途,其特征在于,R1~R9是氢,所述的化合物为式(II)化合物:4.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体,或它们的药学上可接受的盐的用途,其特征在于,所述的化合物显著减小患处的表皮面积,或显著减小患处的皮层厚度。5.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的化合物显著减少患处的炎性渗出,显著减少真皮炎症细胞浸润。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员:王宏林楼方舟
申请(专利权)人:上海交通大学医学院
类型:发明
国别省市:上海,31

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