Compounds of formula I provided by the present invention:
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂*多巴胺D3配体
本专利技术总体上涉及6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂化合物,其是多巴胺D3配体,例如多巴胺D3拮抗剂或部分激动剂,而且涉及含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的治疗方法。
技术介绍
多巴胺通过两种多巴胺受体家族(D1样受体(D1R)及D2样受体(D2R))而对神经元起作用。D2样受体家族由D2、D3和D4受体组成,D2和D3受体是最同源的一对,并且在跨膜结构域和推定的配体结合位点方面具有高度序列同一性。参见Chien,E.Y.T.,etal.“StructureoftheHumanDopamineD3ReceptorinComplexwithaD2/D3SelectiveAntagonist”,Science330:1091-1095(2010)。药理学研究已报道D1和D5受体(D1/D5)(即D1样受体)与刺激性Gs蛋白偶联,刺激腺苷酸环化酶(AC)活性,增加细胞溶质环腺苷一磷酸(cAMP)水平,而D2、D3和D4受体(即D2样受体)与抑制AC活性和降低cAMP产生的抑制性Gi/o蛋白偶联。已经在与成瘾相关的啮齿动物和人脑的特定区域中发现了D3受体mRNA。参见例如Micheli,F.;Heidbreder,C.“SelectivedopamineD3receptorantagonists.Adecadeofprogress:1997-2007”,ExpertOpin.Ther.Patents18(8):821-840(2008)。在人脑中,D3受体主要在中脑 ...
【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.15 US 62/279,0371.式I的化合物或其药学上可接受的盐:其中R1选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和C3-C7环烷基C1-C3烷基;其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和C3-C7环烷基C1-C3烷基各自任选地被1至3个独立选择的卤素、羟基或C1-C3烷氧基取代;R2在每次出现时独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷基;a为0、1、2、3或4;R3选自氢、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基,其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选被1至3个氟取代;R4是氢或任选被1至3个取代基取代的C1-C6烷基,所述取代基独立地选自氟、C1-C3烷氧基和羟基;A选自C6-C10芳基和5-至10-元杂芳基;其中所述C6-C10芳基和5-至10-元杂芳基任选被1至3个R6取代;R5选自卤素、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、C3-C7环烷氧基、苯氧基、4-至10-元杂环烷基和4-至10-元杂环烷氧基;其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被1至4个独立选择的卤素或羟基取代;并且其中所述C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、C3-C7环烷氧基、苯氧基、4-至10-元杂环烷基和4-至10-元杂环烷氧基任选被1至4个R7取代;或者,R4和R5合在一起是C1-C3亚烷基;R6选自卤素、氰基、任选被1至3个氟取代的C1-C6烷基、任选被1-3个氟取代的C1-C6烷氧基、以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基;或者,R4和R6合在一起是C1-C3亚烷基;或者,R5和R6,当它们与相邻的碳连接并与它们所连接的相邻碳合在一起时,形成各自任选被1至4个R8取代的稠合的5-至7-元环烷基环或5-至7-元杂环烷基环;R7在每次出现时独立地选自卤素、羟基、任选被1至3个氟或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基和任选被1至3个氟取代的C1-C3烷氧基;并且R8在每次出现时独立地选自卤素、羟基、任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基和任选被1至3个氟取代的C1-C3烷氧基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是氢或任选被C1-C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基;R2是C1-C3烷基;a是0或1;R3是任选被1至3个氟取代的C1-C3烷氧基;并且R4是氢。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、3-氟丙基或2-甲氧基乙基;a是0;并且R3是甲氧基、二氟甲氧基或异丙氧基。4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是苯基或6元杂芳基,其中所述苯基或6元杂芳基任选被R6取代。5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是R5选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、4-至6-元杂环烷基和4-至6-元杂环烷氧基;其中所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基C1-C4烷基任选被1至3个独立选择的卤素或羟基取代;并且其中所述C3-C6环环烷基、C3-C6环烷氧基、4-至6-元杂环烷基和4-至6-元杂环烷氧基任选被1至3个R7取代;R6是卤素或C1-C3烷基;或者,R5和R6,当它们与相邻的碳连接并与它们所连接的相邻碳合在一起时,形成任选被1至3个R8取代的稠合的5-至6-元杂环烷基环。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自氯、甲基、丙基、异丙基、二氟甲氧基、乙氧基、1-(甲氧基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环戊氧基、四氢呋喃氧基和四氢吡喃氧基,其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环戊氧基、四氢呋喃氧基和四氢吡喃氧基各自任选地被1至2个R7取代;R6是氟或甲基;或者,R5和R6,当它们与相邻的碳连接并与它们所连接的相邻碳合在一起时,形成各自任选被一至两个R8取代的稠合的四氢呋喃或稠合的四氢吡喃;R7在每次出现时独立地选自氟、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和2-氟乙氧基;并且R8在每次出现时是氟或甲基。7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是8.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是9.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是10.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自甲基、环丁基、环戊基、四氢吡喃-4-基和四氢吡喃-2-基,其中所述环丁基、环戊基、四氢吡喃-4-基和四氢吡喃-2-基各自任选被1至2个R7取代。11.利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是任选被R6取代的6元杂芳基。12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是各自任选被R6取代的吡啶基或嘧啶基。13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是R5选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、C3-C6环烷氧基、苯氧基、4-至6-元杂环烷基和4-至6-元杂环烷氧基;其中所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基C1-C4烷基任选被1至3个独立选择的卤素或羟基取代;并且其中所述C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、C3-C6环烷氧基、苯氧基、4-至6-元杂环烷基和4-至6-元杂环烷氧基任选被1至3个R7取代;并且R6是卤素或C1-C3烷基。14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自叔丁氧基、环丁基、环戊基、环己基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、环戊基甲基和四氢吡喃基,其中所述环丁基、环戊基、环己基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、环戊基甲基和四氢吡喃基任选被1至2个R7取代;R6是氟或甲基;并且R7在每次出现时独立地选自氟、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和2-氟乙氧基。15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是16.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:6-环己基-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;6-(环戊氧基)-N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺4-[反式-3-(2-氟乙氧基)环丁基]-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-甲基苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]苯磺酰胺;4-(反式-1-氟-3-甲氧基环丁基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;6-(1-氟环戊基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;N-[2-(二氟甲氧基)-7-丙基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基]-4-(丙-2-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-甲基苯磺酰胺;4-乙氧基-N-[7-乙基-2-(丙-2-基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基]苯磺酰胺;6-(环戊氧基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;6-环戊基-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;6-(环丁氧基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;2-(环戊氧基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)嘧啶-5-磺酰胺;6-(1-氟环己基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-[反式-3-(2-氟乙氧基)环丁基]苯磺酰胺;4-(顺式-3-乙氧基环丁基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-(反式-3-乙氧基环丁基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-6-(顺式-1-羟基-3-甲氧基环丁基)吡啶-3-磺酰胺;6-环丁基-5-氟-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;6-(顺式-1-氟-3-甲基环丁基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-甲基苯磺酰胺;4-氯-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-乙氧基-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-乙氧基-N-[2-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基]苯磺酰胺;4-环丙基-N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-3,4-二氢-2H-色烯-6-磺酰胺;4-(1-甲氧基乙基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯磺酰胺;4-(反式-4-甲氧基环己基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-(顺式-1-氟-4-甲氧基环己基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-(4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-[(2R)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基]-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-[(2S)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基]-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-3-氟-4-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]苯磺酰胺;N-[7-(3-氟丙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基]-4-(丙-2-基)苯磺酰胺;4-环己基-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;4-(环戊氧基)-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;6-[环戊基(二氟)甲基]-N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)吡啶-3-磺酰胺;4-(反式-3-乙氧基-1-氟环丁基)-N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(丙-2-基)苯磺酰胺;4-乙氧基-N-(2-甲氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(丙-2-基)苯磺酰胺;4-乙氧基-N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-甲基苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(丙-2-基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基-7-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(丙-2-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)-3,4-二氢-2H-色烯-6-磺酰胺;4-(二氟甲氧基)-N-(7-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-3-基)苯磺酰胺;N-(7-乙基-2-...
【专利技术属性】
技术研发人员:T·A·查皮,J·L·亨德森,J·M·扬,T·T·瓦格,B·L·科尔莫什,N·C·帕特尔,S·夏博拉,J·B·塔特尔,P·R·费尔赫斯特,J·W·塔克,
申请(专利权)人:辉瑞公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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