包含水-表面活性剂混合物的反应介质制造技术

本发明专利技术涉及包含水‑表面活性剂混合物和共溶剂的反应混合物。本发明专利技术的技术减少了用于进行化学反应的有机溶剂的量。此外，与缺乏共溶剂的反应混合物相比，化学反应的反应剂和产物的溶剂化得到显著增强，这使得收率、纯度、再现性和稳定性显著改善。

Reaction Medium Containing Water-Surfactant Mixture

The present invention relates to a reaction mixture comprising a water surfactant mixture and a co-solvent. The technology of the present invention reduces the amount of organic solvents used for chemical reactions. In addition, the solvation of reactants and products in chemical reactions was significantly enhanced compared with those in reaction mixtures lacking co-solvents, which resulted in significant improvements in yield, purity, reproducibility and stability.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含水-表面活性剂混合物的反应介质
本专利技术涉及改进的反应介质，其包含水-表面活性剂混合物和共溶剂。该反应介质显著增强了反应剂和化学反应产物的溶剂化，从而显著提高了选择性、收率和纯度。因此，本专利技术提供了包含水-表面活性剂混合物和共溶剂的反应混合物以及使用所述反应混合物进行化学反应的方法。
技术介绍
在过去几十年中，用于一般目的的可持续无害溶剂的识别一直是全球许多化学团体关注的一个领域。目前该问题变得更加重要，这不仅是因为许多年前就已经众所周知氯化溶剂是消耗臭氧的，而且还因为人们更加意识到了诸如DMF、DMAC或NMP的常用极性非质子溶剂的再生毒性。为了解决这一特定问题，世界各地的多个团体都多多少少遵循了各种通用策略，积极开发了新的溶剂，例如，生产诸如基于生物的cyrene的溶剂，或者诸如CPME的醚或者更强的MeTHF，由化学品生产商直接开发的其他有问题溶剂的无害衍生物，离子液体或利用压缩气体或相转移催化的更复杂系统，可转换溶剂和氟系统。虽然也有成功的例子并且有时也有巨大益处，但是可推广性却比较差。遗憾的是，这些并未导致思维方式发生需要的重大转变。例如，时间紧迫的实验依旧继续依赖于那些最成熟但不希望使用的DMF或NMP。这在制药工业中更为关键和相关，其中目标化合物通常显示出有限的溶解度的物理性质。Lipshutz教授开发了一种替代不期望的极性非质子溶剂的方法，公开了他在良性设计(benign-by-design)表面活性剂化学方面的最新应用。然而，该技术的初步成功却遭遇到巨大的挑战，即乳液问题、出油问题(oilingout)或沉淀问题，这导致了次优转化问题(sub-optimalconversions)和有限的通用性问题。因此，本领域需要提供一种溶剂系统，其能够确保预期的生产率并减少有机溶剂的用量，特别是对环境有害的有机溶剂的用量，并且同时可以用于工业合成方法。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术基于以下发现：在使用表面活性剂-水混合物作为反应介质的反应混合物中，少量共溶剂通过假相现象(pseudo-phase)极大地改善了反应混合物的稳定性/均匀性。因此，正如不存在共溶剂的情况一样，化学反应不会受到反应剂或产物的聚集或出油的干扰。这显著提高了反应的产率并减少了不需要的副产物。这是非常令人惊讶的，因为通常推定在表面活性剂-水混合物中进行化学反应是可行的，因为表面活性剂会形成胶束，其封闭并由此溶剂化疏水反应剂和产物。然而，添加共溶剂缺被认为会破坏胶束，从而会破坏表面活性剂胶束的积极效果。与此相反，本专利技术人发现共溶剂的存在极大地改善了表面活性剂-水混合物中反应剂和产物的溶剂化。获得稳定的假相/反应混合物，特别是胶体悬浮液的形式。这使得可以得到包含高浓度反应剂的反应混合物。而且，由于本专利技术还能在高反应剂浓度下得到均相反应混合物，因此表面活性剂-水混合物现在可用作工业规模或纳升规模的化学反应的反应介质。在这些设置中，高的反应剂浓度非常关键，这是因为反应混合物的总体积会受到限制。与本专利技术相反，在不存在共溶剂的情况下，反应剂的浓度必须更低，以防止聚集或出油。因此，使用有利于环境且节省成本的表面活性剂-水混合物作为反应介质仅限于实验室规模的反应，而在工业规模或纳规模应用中是不可行的。在第一方面，本专利技术提供了一种反应混合物，其包含一种或多种反应剂、任选的催化剂、有机溶剂和表面活性剂-水混合物，其中反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量反应剂或产物。在第二方面，本专利技术提供了一种进行化学反应的方法，包括以下步骤：(a)提供本专利技术第一个方面的反应混合物；和(b)使化学反应进行。这包括随后在不改变反应介质的情况下进行两种或更多种不同化学反应的实施方案。在第三方面，本专利技术提供了一种提高化学反应收率和/或减少化学反应中产生的副产物的量和/或防止化学反应期间相分离的方法，其中该化学反应在表面活性剂-水混合物中进行，该方法包括以下步骤：(a)提供包含一种或多种反应剂、催化剂和表面活性剂-水混合物的反应混合物，其还包含有机溶剂；和(b)使化学反应进行。以上方面可以相组合。由以下描述和权利要求，本专利技术的其他目的、特征、优点和方面对于本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解，给出以下描述、权利要求和代表本申请优选实施方案的具体实施例仅是为了说明。通过阅读以下内容，在本专利技术公开的精神和范围内的各种变化和变通方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。专利技术详述在第一个方面，本专利技术提供反应混合物，其包含一种或多种反应剂、任选的催化剂、有机溶剂和表面活性剂-水混合物，其中该反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量反应剂或产物。本专利技术的技术适合于可以在包含表面活性剂-水混合物的介质中进行的所有化学反应。它特别可用于有机化学，例如与至少部分疏水性化合物一起。示例性适合的化学反应包括选自如下的化学反应：交叉偶联反应，例如Suzuki交叉偶联、Suzuki-Miyaura交叉偶联、Sonogashira交叉偶联、Heck交叉偶联、Buchwald-Hartwig交叉偶联、Negishi交叉偶联、Stille交叉偶联、Miyaura硼基化、Hiyama交叉偶联、Chan-Ma交叉偶联和烯烃复分解；铜介导的交叉偶联、镍介导的交叉偶联、亲核取代，例如亲核芳香取代(SNAr)；亲电子卤化、芳香和杂芳香卤化；生物催化转化；酰胺化；氧化；还原，例如硝基、肟基、叠氮基、腈基和酰胺基团的还原；腈和亚胺水解；氢化和脱苄基化。在某些实施方案中，所述化学反应是Suzuki交叉偶联反应。在另外的实施方案中，所述化学反应是亲核芳香取代。存在于反应混合物中的反应剂和催化剂适合于特定的化学反应。特别地，对所述反应剂和催化剂进行具体选择，使得可以进行所述化学反应。表面活性剂-水混合物中的表面活性剂可以是任何表面活性剂。具体而言，表面活性剂不应干扰化学反应。在某些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂。表面活性剂通常是两亲性的并且包含亲水部分和疏水部分。在具体的实施方案中，表面活性剂能够在表面活性剂-水混合物中形成胶束。在某些实施方案中，表面活性剂的亲水部分包含聚亚烷基二醇部分，尤其是聚乙二醇部分或聚丙二醇部分。聚亚烷基部分、尤其是聚乙二醇部分可以具有约100－约10,000g/mol的平均分子量，尤其是约300－约3,000g/mol，特别是约400－约2,000g/mol。包含聚亚烷基二醇部分的表面活性剂的某些实例包括生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，特别是DL-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，例如TPGS-750-M、TPGS-1000、TPGS-1500、TPGS-400、TPGS-1100－M、TPGS-2000、TPGS-860-油酸酯、TPGS-PEG-PPG-PEG-1100和TPGS-PPG-PEG—70-丁基和DL-α-生育酚聚丙二醇琥珀酸酯，例如TPPG-1000和TPPG-1000－丁基；TritonX-100；聚乙二醇烷基醚，例如Brij表面活性剂，特别是Brij30、Brij35、Brij52、Brij56、Brij58、Brij72、Brij7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.反应混合物，该反应混合物包含一种或多种反应剂、催化剂、有机溶剂和表面活性剂‑水混合物，其中该反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂‑水混合物/质量的反应剂或产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.29 CN PCT/CN2016/0777031.反应混合物，该反应混合物包含一种或多种反应剂、催化剂、有机溶剂和表面活性剂-水混合物，其中该反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量的反应剂或产物。2.权利要求1的反应混合物，用于进行选自下列的化学反应：交叉偶联反应，例如Suzuki交叉偶联、Suzuki-Miyaura交叉偶联、Sonogashira交叉偶联、Heck交叉偶联、Buchwald-Hartwig交叉偶联、Negishi交叉偶联、Stille交叉偶联、Miyaura硼基化、Hiyama交叉偶联、Chan-Ma交叉偶联和烯烃复分解；铜介导的交叉偶联、镍介导的交叉偶联；亲核取代，例如亲核芳香取代(SNAr)；亲电子卤代、芳香和杂芳香卤代；生物催化转化；酰胺化；氧化；还原，例如硝基、肟基、叠氮基、腈基和酰胺基团的还原；腈和亚胺水解；氢化和脱苄基化。3.权利要求1或2的反应混合物，其中所述表面活性剂为非离子表面活性剂。4.权利要求1－3中任一项的反应混合物，其中所述表面活性剂包含亲水部分和疏水部分，且其中表面活性剂的亲水部分包含聚乙二醇部分。5.权利要求1－3中任一项的反应混合物，其中所述表面活性剂选自(DL-α-)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，例如TPGS-750-M、TPGS-1000、TPGS-1500；TritonX-100；聚乙二醇烷基醚，例如Brij，聚乙二醇酯，例如聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)；吐温，例如吐温20或吐温80、十二烷基硫酸钠(SDS)、溴化十六烷基三甲铵(CTAB)、相转移表面活性剂(PTS)(例如脱氧胆酸钠)、聚氧基乙基泛醇癸二酸酯(PQS)和官能化PQS、聚乙二醇(PEG)和各种衍生物，例如C4-偶氮-PEG、辛酸和其它长烷基链酸和b-谷甾醇甲氧基乙二醇琥珀酸酯(Nok)。6.权利要求1－5中任一项的反应混合物，其中表面活性剂-水混合物中表面活性剂的浓度高于其临界胶束浓度。7.权利要求1－6中任一项的反应混合物，其中表面活性剂-水混合物中表面活性剂的浓度为0.5－5％(w/w)。8.权利要求1－7中任一项的反应混合物，其中所述有机溶剂是水混溶的。9.权利要求1－8中任一项的反应混合物，其中所述有机溶剂是非质子有机溶剂。10.权利要求1－9中任一项的反应混合物，其中所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃(THF)、聚乙二醇(PEG)(例如PEG200、PEG600、PEG1000)、一-或二烷基PEG例如一-或二甲基PEG、一-或二乙基PEG和一-或二丙基PEG、聚丙二醇(PPG)、一-或二烷基PPG、甲基四氢呋喃和吡啶。11.权利要求1－10中任一项的反应混合物，其中所述有机溶剂不是碱和/或在反应中不作为碱起作用。12.权利要求1－11中任一项的反应混合物，其中该反应混合物分别包含0.4－25体积当量的有机溶剂和1.5－25体积当量的表面活性剂-水混合物/质量的反应剂或产物。13.权利要求1－12中任一项的反应混合物，其中该反应混合物分别包含0.8－15体积当量的有机溶剂和2－20体积当量的表面活性剂-水混合物/质量的反应剂或产物。14.权利要求1－13中任一项的反应混合物，其中有机溶剂和表面活性剂-水混合物一起的量不超过20体积、优选15体积当量。15.权利要求1－14中任一项的反应混合物，其中有机溶剂在反应混合物中的量在3％－60％，和/或表面活性剂-水混合物在反应混合物中的量在35％－95％。16.权利要求1－15中任一项的反应混合物，其中该反应混合物不含任何反应产物或仅包含残留量的任何反应产物。17.权利要求1－16中任一项的反应混合物，其中所述催化剂选自铜催化剂、钌催化剂、铑催化剂、钯催化剂、镍催化剂、锌催化剂、金催化剂、锰催化剂、铁催化剂和钴催化剂，及其与适合的配体的配合物。18.权利要求1－17中任一项的反应混合物，其中该反应混合物包含一种反应剂或两种反应剂。19.权利要求1－18中任一项的反应混合物，其中反应剂之一选自硼酸、硼酸酯、有机硅烷、卤化物、酸和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·加卢，M·帕尔芒捷，周建光，郭鹏飞，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH