近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物制造技术

提供了使用近IR、闭链、硫代‑花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的融合化合物，在近红外辐射的照射下可视化组织的组合物和方法。

Compositions of Near IR Closed Chain, Thio-anthocyanin Dyes and Prostate Specific Membrane Antigen Ligands

Compositions and methods for visualizing tissue under near infrared radiation using fused compounds of near IR, closed chain, thiocyanine dyes and prostate specific membrane antigen ligands are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物相关申请数据的交叉引用本申请要求2016年9月9日提交的美国非临时专利申请号15/261,357,名称为“COMPOSITIONSOFNEARIRCLOSEDCHAIN，SULFO-CYANINEDYESANDPROSTATESPECIFICMEMBRANEANTIGENLIGANDS(近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物)”和2016年4月18日提交的临时申请号62/324,097，名称为“COMPOSITIONSOFNEARIRCLOSEDCHAIN，SULFO-CYANINEDYESANDPROSTATESPECIFICMEMBRANEANTIGENLIGANDS(近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物)”的权益，其出于全部目的通过引用以其全部并入本文。
技术介绍
微创医疗技术旨在降低在诊断或外科手术过程期间受损的无关组织的量，由此降低患者恢复时间、不适和有害的副作用。虽然在美国每年执行数百万例“开放”或传统外科手术，但是这些外科手术中许多可以潜在地以微创方式执行。例如，微创外科手术的一个作用是降低的术后恢复时间和相关的医院停留。因为标准外科手术的平均医院停留通常显著地长于类似的微创外科手术的平均停留，微创技术的使用增加每年可以节约数百万美元的医院成本。虽然在美国执行的外科手术中许多可以潜在地以微创方式执行，但是由于仪器限制、方法限制和掌握技术中牵涉的额外的外科手术训练，当前仅有一部分采用这些技术。微创远距外科系统正发展以增加外科医生的熟练以及允许外科医生从远程位置对患者进行操作。远距外科是外科医生使用一些形式的远程控制(如，伺服机构等)等来操纵外科仪器移动而不是直接通过手握住和移动仪器的外科系统的上位概念。在这样的远距外科系统中，在远程位置为外科医生提供外科部位的图像。在适合的观察器或屏幕上观察外科部位的同时，外科医生通过操纵主控制输入装置——其又控制仪器的运动——对患者执行外科手术过程。这些输入装置可以充分熟练移动外科仪器的工作端部以执行非常复杂的外科任务。可以通过改进待进行手术的组织的可视化来进一步辅助微创医疗技术，包括远距外科系统。改进组织的可视化的一个方式是通过使用能够靶向可视化组织的染料，允许外科医生移除或让出(spare)所述组织。因此，存在对近红外(IR)、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的新的融合组合物以及在近红外辐射的照射下可视化组织的新的方法的需要。令人惊讶地，本专利技术满足了这些和其他需要。
技术实现思路
本专利技术一般地提供新的组合物和方法，用于使用融合化合物在照射下可视化组织，包括使用近IR、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的近红外辐射。在第一实施方式中，本专利技术提供包括具有下式的化合物的组合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；X为单键、-O-或-S-；下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数，和T每个独立地为金属离子、H或负电荷；Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且其中，组合物适合于在近红外辐射的照射下可视化组织。在一些情况中，组合物具有下式：在一些情况中，组合物具有下式：在一些情况中，组合物是包括式I、II或III的化合物的单位剂型的药物组合物，其中，组合物适合于施用至患者；并且其中，化合物的单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，组合物单位剂型以0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6或8mg/kg的量输送至患者。在一些情况中，组合物是干燥的和单剂量形式(singledoseform)。在一些实施方式中，组合物在无菌容器中被冻干。在一些情况中，组合物包含在无菌容器中，其中容器具有医疗装置可读取的机器可检测的识别物(identifier)。在一些实施方式中，组合物进一步包括在口服剂型中与药学上可接受的赋形剂组合。在一些实施方式中，组合物进一步包括在可注射剂型中与药学上可接受的载体组合。在一些实施方式中，组合物进一步包括在用于直接输送至外科部位的剂型中与药学上可接受的赋形剂组合。在一些实施方式中，本专利技术提供了组合物的适合于施用至患者以在近红外辐射的照射下获得表达PSMA的组织的可视化的用途，其中单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，用途适合于施用至人类患者以在近红外辐射的照射下获得人类组织的可视化，其中单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些实施方式中，本专利技术提供用于可视化表达PSMA的组织的方法，方法包括向患者施用本文描述的式I、II或III化合物的组合物。在一些实施方式中，方法包括向患者施用具有下式的化合物的组合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；X为单键、-O-或-S-；下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数；T每个独立地为金属离子、H或负电荷；Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且其中以足以在近红外辐射的照射下使组织成像的量施用化合物；在近红外辐射的照射下使组织成像；和使用组合物获得来自患者的组织的至少一个图像。在一些实施方式中，方法向患者施用药物组合物，药物组合物包括式I的化合物的单位剂型，其中组合物是无菌、无毒的并且适合于施用至患者；并且其中，化合物的单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，方法进一步包括在组合物的施用期间、在组合物的施用之后或在组合物的施用期间和之后获得图像。在一些情况中，方法进一步包括静脉内注射式I的组合物进入患者。在一些情况中，组合物被注射入循环系统。在一些实施方式中，方法进一步包括可视化在其上执行或将执行外科手术的患者区域，或可视化患者区域以便观察以其它方式由医疗专业人员检查的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括基于外科区域的可视化对患者区域执行外科手术过程。在一些情况中，方法进一步包括观察在其上执行或将执行眼、关节内窥镜、腹腔镜、心胸、肌肉或神经手术的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括获得患者的至少部分的离体图像。在一些实施方式中，被可视化的组织为肿瘤组织。在一些情况中，被可视化的组织为发育不良的或癌性的组织。在一些情况中，被可视化的组织为前列腺组织。在一些情况中，被可视化的组织为前列腺肿瘤组织。附图说明图1显示了四个荧光图像。四个荧光图像中每个显示了以包括不同染料和靶向配体的不同融合化合物处理的类似肿瘤组织。四个图像的每个中的经处理的肿瘤组织被暴露至窄带近IR激发光。窄带近IR激发光包括预期对应于与融合化合物中每个相关联的每个荧光团的激发最大值波长的光波长。○图1A显示了利用具有组成DyLight800+PSMA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包括具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.18 US 62/324,097;2016.09.09 US 15/261,3571.组合物，其包括具有下式的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；X为单键、-O-或-S-；下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数，和T每个独立地为金属离子、H或负电荷；Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且其中，所述组合物适合于在近红外辐射的照射下可视化组织。2.根据权利要求1所述的组合物，其具有下式：3.根据权利要求1所述的组合物，其具有下式：4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是包括式I的化合物的单位剂型的药物组合物，其中，所述组合物适合于施用至患者；并且其中，所述化合物的单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至所述患者。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物单位剂型以0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6或8mg/kg的量输送至所述患者。6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物是干燥的和单剂量形式。7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物在无菌容器中被冻干。8.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含在无菌容器中，其中所述容器具有医疗装置可读取的机器可检测的识别物。9.根据权利要求4所述的组合物，其进一步包括在口服剂型中与药学上可接受的赋形剂组合。10.根据权利要求4所述的组合物，其进一步包括在可注射剂型中与药学上可接受的载体组合。11.根据权利要求4所述的组合物，其进一步包括在用于直接输送至外科部位的剂型中与药学上可接受的赋形剂组合。12.根据权利要求4所述的组合物的用途，其适合于施用至患者以在近红外辐射的照射下获得表达PSMA的组织的可视化，其中所述单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至所述患者。13.根据权利要求12所述的用途，其适合于施用至人类患者以在近红外辐射的照射...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·松格，
申请(专利权)人：直观外科手术操作公司，
类型：发明
国别省市：美国,US