新治疗用途制造技术

公开了EGFR抑制剂的新用途。还公开了使用EGFR抑制剂的治疗方法。

New therapeutic uses

New uses of EGFR inhibitors are disclosed. Therapeutic methods using EGFR inhibitors are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新治疗用途专利
本专利技术涉及EGFR抑制剂的用途和使用EGFR抑制剂的治疗方法。本专利技术还涉及用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病的包含EGFR抑制剂的药物组合物。本专利技术还涉及用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病的EGFR抑制剂、EGFR抑制剂在制备用于治疗或预防T细胞介导的自身免疫疾病的药物中的用途、在有此需要的个体中治疗或预防T细胞介导的自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予所述个体治疗有效量的EGFR抑制剂，以及所述EGFR抑制剂用于治疗或预防T细胞介导的自身免疫疾病的用途。专利技术背景TEC家族蛋白酪氨酸激酶ITK(诱导型T细胞激酶，也称为Itk)、RLK和TEC是T细胞受体信号传导的关键组分，其有助于T细胞活化的调节和极化。功能研究表明TEC激酶是控制CD4+T辅助细胞分化和促进效应子功能的途径的重要介质。ITK已被证明可以调节自身反应性T细胞运输。缺乏ITK的T细胞表现出增殖能力降低、细胞因子分泌减少以及T细胞分化缺陷(Andreotti,AH等人的综述，由Tec家族激酶Itk调节的T细胞信号传导(T-cellsignalingregulatedbytheTecfamilykinaseItk,.)ColdSpringHarbPerspectBiol,2010.2(7):p.a002287)。最近证明，ITK的缺失在多发性硬化症EAE的小鼠模型中是保护性的，其中致病性T细胞发育较少(Kannan,AK等人，Itk信号通过调节CD4+T细胞活化和运输来促进神经炎症(ItksignalspromoteneuroinflammationbyregulatingCD4+T-cellactivationandtrafficking)，JNeurosci,2015.35(1):221-33页)。还发现ITK的小分子抑制剂可减少I型糖尿病模型中T细胞浸润和胰岛细胞的破坏-突出了ITK抑制剂治疗T细胞介导的自身免疫疾病如I型糖尿病的可能性(Jain,N.等人,CD28和ITK信号调节自身反应性T细胞运输(CD28andITKsignalsregulateautoreactiveTcelltrafficking)，NatMed,2013.19(12):1632-7页)。此外，最近的报告证明ITK和RLK的小分子抑制剂在过继转移小鼠模型中预防结肠炎进展(Cho,H.S.等人,ITK和RLK的小分子抑制剂损害Th1分化和预防结肠炎疾病进展(ASmallMoleculeInhibitorofITKandRLKImpairsTh1DifferentiationandPreventsColitisDiseaseProgression),JImmunol,2015,195(10):4822-31页)。因此，TEC激酶、特别是ITK，现已成为T细胞功能的重要调节剂，其具有调节自身反应性T细胞应答的令人兴奋的治疗潜力(亦参见WO2015054612A1及其中引用的参考文献)。大约10-15％的NSCLC(非小细胞肺癌)具有激活EGFR突变并对第一代和第二代EGFR抑制剂起反应，但抑制wt(野生型)EGFR导致GI(胃肠道)毒性和皮疹，其减弱了临床应用。此外，响应的持久性受到获得性抗性的限制，在大约一半的病例中发生了看门人(gatekeeper)残基(T790M)的二次突变。化合物A，在本文中也称为EGF816，是突变型EGFR(包括T790M双突变体)的有效的第三代不可逆抑制剂，对野生型EGFR具有良好的选择性。化合物A也称为纳扎替尼。在临床前研究中，化合物A在多种突变EGFR环境中显示出体内功效。化合物A目前正在进行临床试验，例如在携带T790M的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中。出乎意料的是，发现化合物A与TEC家族的激酶、特别是ITK具有交叉反应性。与ITK的生物学一致，化合物A在体外测定中导致T细胞增殖的阻断。因此，化合物A可用于治疗各种T细胞介导的自身免疫疾病。T细胞介导的自身免疫疾病的实例尤其包括溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、I型糖尿病、乳糜泻和多发性硬化。因此，化合物A也可用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病，例如溃疡性结肠炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、乳糜泻、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。专利技术概述因此，本专利技术提供了用于治疗某些T细胞介导的自身免疫疾病的化合物A(也称为纳扎替尼)，其为下述式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。化合物A的化学名为(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺。这种T细胞介导的自身免疫疾病可选自溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、I型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。T细胞介导的自身免疫疾病还可选自类风湿性关节炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、I型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。T细胞介导的自身免疫疾病还可选自溃疡性结肠炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、乳糜泻、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。可以通过纳扎替尼治疗的T细胞介导的自身免疫疾病包括溃疡性结肠炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、乳糜泻、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化和强直性脊柱炎。T细胞介导的自身免疫疾病的其他实施方案如权利要求中所定义。优选地，待治疗的疾病是I型糖尿病。因此，本专利技术还提供了：-用于治疗如本文所定义的T细胞介导的自身免疫疾病的包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物；-治疗如本文所定义的T细胞介导的自身免疫疾病的方法，包括将治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐给予有需要的个体；和-化合物A或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如本文所定义的T细胞介导的自身免疫疾病的药物中的用途。本专利技术还提供了用于治疗I型糖尿病的化合物A。专利技术详述如本文所用，冠词“一”和“一个”指的是冠词的一个或多于一个(例如，至少一个)语法对象。除非上下文另有明确说明，否则术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。如本文所用，术语“治疗”是指由给予一种或多种治疗所引起的疾病例如自身免疫疾病的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善，或一种或多种疾病症状(优选一种或多种可辨别的症状)的改善。在具体的实施方案中，术语“治疗”是指改善自身免疫病症的至少一种可测量的身体参数，该参数不一定是患者可辨别的。在其他实施方案中，术语“治疗”是指从身体上(通过例如稳定可辨别的症状)和/或从生理上(通过例如稳定身体参数)抑制自身免疫病症的进展。化合物A化合物A，也称为纳扎替尼，是表皮生长因子受体(EGFR)的靶向共价不可逆抑制剂，其选择性抑制活化和获得性抗性突变体(L858R、ex19del和T790M)，但不抑制WTEGFR(参见Jia等人，Ca本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病的化合物(R,E)‑N‑(7‑氯‑1‑(1‑(4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰基)氮杂环庚烷‑3‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)‑2‑甲基异烟酰胺(纳扎替尼)或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/319,9811.用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病的化合物(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(纳扎替尼)或其药学上可接受的盐。2.用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病的包含化合物(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(纳扎替尼)或其药学上可接受的盐的药物组合物。3.治疗T细胞介导的自身免疫疾病的方法，包括给予有需要的个体治疗有效量的化合物(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(纳扎替尼)或其药学上可接受的盐。4.化合物(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(纳扎替尼)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病的药物中的用途。5.根据权利要求1的用途的化合物，或根据权利要求2的用途的组合物，或根据权利要求3的方法，或根据权利要求4的用途，其中T细胞介导的自身免疫疾病选自溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、I型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。6.根据权利要求1的用途的化合物，或根据权利要求2的用途的组合物，或根据权利要求3的方法，或根据权利要求4的用途，其中T细胞介导的自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、I型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。7.根据权利要求1的用途的化合物，或根据权利要求2的用途的组合物，或根据权利要求3的方法，或根据权利要求4的用途，其中T细胞介导的自身免疫疾病选自溃疡性结肠炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、多发性肌炎、乳糜泻、非感染性葡萄膜炎、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和强直性脊柱炎。8.根据权利要求1的用途的化合物，或根据权利要求2的用途的组合物，或根据权利要求3的方法，或根据权利要求4的用途，其中T细胞介导的自身免疫疾病选自溃疡性结肠炎、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾咏，G·勒莱斯，T·H·马斯尔杰三世，A·T·米勒，S·卡斯布哈特拉，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH