本文提供一种4‑((6‑(2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑2‑羟基‑3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙基)吡啶‑3‑基)氧基)苄腈的制备方法。
4-((6-(2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1H-1,2,4-triazole-1-propyl) pyridine-3-yl) benzylonitrile and its preparation method
A method for the preparation of 4 ((6 (2,4 (2,4 difluorophenyl)1,1 difluoro 2 hydroxy 3 (1H 1,2,4 triazole 1 propyl) pyridine 3 hydroxyl) benzylonitrile is presented.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年11月17日递交的美国临时申请No.62/256,486的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中。
本文提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法。
技术介绍
美国专利申请系列No.13/527,387、13/527,426和13/528,283尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物以及它们作为杀菌剂(fungicides)的用途。各申请的公开通过引用明确地并入本文中。这些专利申请各自描述了生成金属酶抑制杀菌剂的各种途径。例如，通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接且有效地制备金属酶抑制杀菌剂和相关化合物的方法是有利的。
技术实现思路
本文提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)以及其制备方法。在一个实施方案中，本文提供式I的化合物的制备方法：其包括将式II的化合物与1H-1,2,4-三唑和碱接触。在另一个实施方案中，式II的化合物可以通过将式III的化合物与卤化三烷基氧化锍和碱接触来制备。在另一个实施方案中，式III的化合物可以通过将式IV的化合物与通过将1-溴-2,4-二氟苯与金属或者有机金属试剂组合而形成的混合物和酸接触来制备。在另一个实施方案中，式IV的化合物可以通过将式式V的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触来制备。在另一个实施方案中，式V的化合物可以通过将式VI的化合物与4-氟苄腈或4-硝基苄腈和碱接触来制备。在另一个实施方案中，式VI的化合物可以通过将式VII的化合物与镁-卤素交换试剂、硼酸酯和氧化剂接触来制备。术语“羟基”是指-OH取代基。术语“卤素”或“卤代(halo)”是指一种以上的卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。术语“有机金属”是指包含金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。室温(RT)在本文中定义为约20℃至约25℃。在整篇公开中，提及的式I和式II的化合物也视为包括光学异构体和盐。具体地，当式I和式II的化合物包含手性碳时，应当理解此类化合物包括其光学异构体和外消旋体。示例性盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等。此文件中公开的某些化合物可以作为一种以上的异构体存在。本领域技术人员应当理解，一种异构体可以比其它异构体更有活性。为了清楚，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但是旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。上述实施方案仅旨在为示例性的，并且本领域技术人员将认识到或者将能够确定使用不超过常规的实验，特定方法、材料和步骤的多个等效者。认为所有此类等效者在本专利技术的范围内，并且被所附的权利要求所涵盖。具体实施方式本文中提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)，并且可以如实施例1-6中所示由2,5-二溴吡啶(VII)制备。实施例1：6-溴吡啶-3-醇(VI)的制备在装配有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的250mL三颈烧瓶中将2,5-二溴吡啶(VII)(9.98g,42.1mmol)在氮气下溶解于53mL无水THF中。形成浅褐色溶液。经3min经由注射器添加i-PrMgCl在乙醚(23mL)中的2M溶液。当已经添加大约50％的格氏溶液(Grignardsolution)时，形成棕色悬浮液。Mg试剂的添加导致达到36℃的放热。搅拌90min后，将悬浮液冷却至2℃，并且经由注射器快速地添加纯的硼酸三甲酯(B(OMe)3)。反应放热至6℃，并且移除冰浴。搅拌过夜后，添加冰乙酸(3.79g)，使得所有固体溶解并且形成深棕色溶液。将溶液在冰浴中冷却并且以保持反应温度不超过12℃的速度滴加5.25g30％过氧化氢(氧化剂)。将反应混合物搅拌90分钟，然后添加二乙醚(diethylether)(150mL)和水(100mL)。将水层分离并且用乙醚(ether)(2×100mL)萃取。将合并的有机物用100mL10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)并且旋转蒸发至棕色油状物，其静置时形成褐色固体(7.95g)。将粗产物吸附至15g上，并且使用220g二氧化硅柱和己烷/EtOAc梯度通过快速层析法纯化。使级分(fractions)蒸发以得到4.81g(66％收率)米黄色(off-white)固体。NMR光谱与6-溴-3-吡啶醇的真实样品的相同。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.24(s,1H),7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(dd,J＝3.0,8.6Hz,1H)；13CNMR(DMSO-d6,101MHz)δ153.74,138.13,129.30,128.14,126.21。实施例1中示例的方法可以用另外的格氏试剂进行，例如EtMgX、MeMgX、i-PrMgX、n-BuMgX或PhMgX，其中X为Cl或Br。所述方法还可以在如n-BuLi等金属-卤素交换试剂的存在下用如n-BuMgX等格氏试剂进行。所述方法还可以用如B(OEt)3或B(Oi-Pr)3等替代的硼酸酯来进行。该方法中使用的溶剂可以包括选自THF、2-MeTHF、MTBE和二噁烷的那些溶剂。实施例1中示例的方法中使用的氧化剂可以选自包括过氧化氢、过乙酸、和过氧化氢与乙酸的混合物的组。实施例2：4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(V)的制备方法A：向250-mL烧瓶中投入6-溴吡啶-3-醇(VI)(10g,57.5mmol)、4-氟苄腈(8.35g,69.0mmol)、碳酸钾(15.89g,115mmol)和DMF(50mL)。在90℃下加热反应20h，此时HPLC分析表明反应完成。使反应混合物冷却至20℃，然后进一步冷却至0℃。添加水(150mL)，同时保持内部温度低于15℃(在添加水期间放热)。将所得悬浮液在20℃下搅拌1h并且过滤。将滤饼用水(2×25mL)冲洗以得到白色固体。将固体悬浮于95％乙醇(65mL)中并且加热至75℃以得到澄清溶液。使其经1h冷却至20℃，并且将所得白色悬浮液在20℃下搅拌2h。将悬浮液过滤，并且用95％乙醇(2×10mL)冲洗固体。将固体在真空下干燥以得到作为白色固体的期望产物(13.2g,83％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),7.14–7.00(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)160.13,151.47,142.54,136.81,134.47,130.10,129.12,118.33,118.23,107.56；ESIMS:m/z277.1([M+H]+)。方法B：本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物的制备方法，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.17 US 62/256,4861.一种式I的化合物的制备方法，其包括将式II的化合物与1H-1,2,4-三唑和碱接触的步骤2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钠中的一种。3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含溶剂，所述溶剂选自包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、环丁砜、四氢呋喃、水、N-甲基-2-吡咯烷酮、及其混合物的组。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触在约室温与约100℃之间进行。5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：将式III的化合物与卤化三烷基氧化锍和碱接触，以制备式II的化合物，6.根据权利要求5所述的方法，其中所述卤化三烷基氧化锍为碘化三甲基氧化锍、溴化三甲基氧化锍和氯化三甲基氧化锍中的一种。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱选自包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钠的组。8.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括溶剂，所述溶剂选自包括DMSO、DMF、THF、水、NMP、及其混合物的组。9.根据权利要求5所述的方法，其中所述接触在约-20℃与约100℃之间进行。10.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括以下步骤：将式IV的化合物与通过将1-溴-2,4-二氟苯与金属或者有机金属试剂组合而形成的混合物和酸接触，以制备式III的化合物，11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包含非质子溶剂，所述非质子溶剂选自包括二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二噁烷、甲基叔丁基醚、及其混合物的组。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述金属为镁，和所述有机金属试剂为烷基锂或者烷基卤化镁。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述烷基锂为正丁基锂，和所述烷基卤化镁为异丙基氯化镁。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述接触在约-80℃与约50℃之间进行。15.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨强，D·克努普，M·T·苏伦伯格，郝岩，S·瑞恩，J·帕茨纳，G·威特克尔，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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