阿克拉霉素类似物及其制法和用途制造技术

本发明专利技术提供了一种阿克拉霉素类似物及其制法和用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物。本发明专利技术还提供了通过生物工程菌发酵方法制备该化合物的方法，以及该化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。

Aclacinomycin analogues and their preparation and use

The invention provides an aclacinomycin analogue and its preparation method and use. Specifically, the invention provides a compound as shown in formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, tautomer, hydrate and solvent compound thereof. The invention also provides a method for preparing the compound by fermentation of bioengineered bacteria, and the use of the compound for preparing antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
阿克拉霉素类似物及其制法和用途
本专利技术属于药物领域和生物技术工程领域，具体地，本专利技术涉及一类新型阿克拉霉素类似物及其制法和用途。
技术介绍
蒽环类抗生素拥有一个蒽环骨架，还包括糖基修饰和其他一些特殊修饰。蒽环类抗生素临床上主要被用于治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。研究表明，蒽环类药物抑制肿瘤生长的作用机理有三种：(1)通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂；(2)抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录；(3)螯合铁离子后产生自由基从而破坏DNA、蛋白质及细胞膜结构。阿克拉霉素A又名阿柔比星，是第二代葸环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，能抑制DNA和RNA的合成。有较强的抗癌活性并可口服给药，对心脏的毒性远低于阿霉素，无明显的免疫抑制和骨髓抑制作用。临床使用中用其盐酸盐形式，对急性白血病有高度缓解作用，对子宫体癌、肝癌、胃肠道癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和恶性淋巴瘤等均有效。早期在对阿克拉霉素A分离时，还得到了其余阿克拉霉素类天然产物，包括阿克拉霉素B、阿克拉霉素X和MA144-S1等。大多数蒽环类抗生素的结构差异主要体现在糖基结构上的差别，而针对蒽环骨架的改造的研究则较少。为了提高阿克拉霉素的抗肿瘤活性以及其他特性，本领域一直在尝试针对蒽环骨架进行改造从而得到阿克拉霉素的各类衍生物或类似物，然而迄今为止尚未开发出具有更高活性等优点的阿克拉霉素类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的阿克拉霉素类似物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的阿克拉霉素类似物及其制备。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物：其中，所述的R1和R2各自独立地选自下组：H、或所述的R1和R2共同构成以下基团：其中，表示连接位点。在另一优选例中，所述的化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)提供一种加利链霉菌(StreptomycesgalilaeusMA144-M1)突变菌株，其特征在于，所述的菌种中阿克拉霉素生物合成基因簇中的酮基合酶基因(aknB)和链延伸因子基因(aknC)被失活敲除；(2)培养所述的菌株，并对发酵产物进行分离，得到所述的式I化合物。在另一优选例中，所述步骤(2)中还包括步骤(b)：(b)用突变蒽环骨架饲喂所述的菌株，得到如式I所述的化合物；其中，所述的突变蒽环骨架如下式IIa所示：在另一优选例中，所述步骤(b)前还包括步骤(a)：(a)用加利链霉菌突变菌株进行发酵，并对发酵产物进行分离，得到所述的突变蒽环骨架；其中，所述的加利链霉菌突变菌株中，阿克拉霉素生物合成基因簇中负责第一个糖基上载的糖基转移酶基因aknS和aknT被失活或敲除，且所述的菌株中还包括异源表达的越野他汀生物合成基因簇中的基因kstA10和kstA11。本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤细胞增殖相关的疾病的药物组合物。在另一优选例中，所述的肿瘤为白血病。本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量的如式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物；和药学上可接受的载体。本专利技术的第五方面，提供了一种用于生产阿克拉霉素类似物的加利链霉菌(StreptomycesgalilaeusMA144-M1)突变菌株，所述的菌种中阿克拉霉素生物合成基因簇中的酮基合酶基因(aknB)和链延伸因子基因(aknC)被失活敲除。本专利技术的第六方面，提供了一种用于生产阿克拉霉素类似物的加利链霉菌(StreptomycesgalilaeusMA144-M1)突变菌株，所述的菌种中，阿克拉霉素生物合成基因簇中的负责第一个糖基上载的糖基转移酶基因aknS和aknT被失活或敲除，且所述的菌种包括异源表达的越野他汀生物合成基因簇中的基因kstA10和kstA11。本专利技术的第七方面，提供了一种如下式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(a)用加利链霉菌突变菌株进行发酵，并对发酵产物进行分离，得到所述的突变蒽环骨架；其中，所述的加利链霉菌突变菌株中，阿克拉霉素生物合成基因簇中负责第一个糖基上载的糖基转移酶基因aknS和aknT被失活或敲除；且异源表达越野他汀生物合成基因簇中的基因kstA10和kstA11。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉菌酮的1HNMR(500MHz，CDCl3)。图2为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉菌酮的13CNMR(125MHz，CDCl3)。图3为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉菌酮的COSY(500MHz，CDCl3)。图4为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉菌酮的HSQC(500MHz，CDCl3)。图5为-羟基-4-脱羟基-阿克拉菌酮的HMBC(500MHz，CDCl3)。图6为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的1HNMR(600MHz，CD3OD)。图7为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的13CNMR(150MHz，CD3OD)。图8为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的DEPT135(150MHz，CD3OD)。图9为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的COSY(600MHz，CD3OD)。图10为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的HSQC(600MHz，CD3OD)。图11为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的HMBC(600MHz，CD3OD)。图12为1-羟基-4-脱羟基-MA144-S1的NOESY(600MHz，CD3OD)。图13为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的1HNMR(600MHz，CD3OD)。图14为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的13CNMR(150MHz，CD3OD)。图15为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的DEPT135(150MHz，CD3OD)。图16为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的COSY(600MHz，CD3OD)。图17为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的HSQC(600MHz，CD3OD)。图18为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的HMBC(600MHz，CD3OD)。图19为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素X的NOESY(600MHz，CD3OD)。图20为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素A的1HNMR(600MHz，CDCl3)。图21为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素A的13CNMR(150MHz，CDCl3)。图22为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素A的DEPT135(150MHz，CDCl3)。图23为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素A的COSY(600MHz，CDCl3)。图24为1-羟基-4-脱羟基-阿克拉霉素A的HSQC(600MHz，CDCl3)。图25为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物：其中，所述的R1和R2各自独立地选自下组：H、或所述的R1和R2共同构成以下基团：其中，表示连接位点。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：3.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)提供一种加利链霉菌(StreptomycesgalilaeusMA144-M1)突变菌株，其特征在于，所述的菌种中阿克拉霉素生物合成基因簇中的酮基合酶基因(aknB)和链延伸因子基因(aknC)被失活敲除；(2)培养所述的菌株，并对发酵产物进行分离，得到所述的式I化合物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还包括步骤(b)：(b)用突变蒽环骨架饲喂所述的菌株，得到如式I所述的化合物；其中，所述的突变蒽环骨架如下式IIa所示：5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)前还包括步骤(a)：(a)用加利链霉菌突变菌株进行发酵，并对发酵产物进行分离，得到所述的突变蒽环骨架；其中，所述的加利链霉菌突变菌株中，阿克拉霉素生物合成基因簇中负责第一个糖基上载的糖基转移酶基因aknS和aknT被失活或敲除，且所述的菌株中还包括异源表达的越野他汀生物合成基因簇中的基因kstA10和kstA11...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐功利，胡煜，张转，潘海学，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31