一种伊曲茶碱原料药及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种伊曲茶碱原料药及其制备方法。具体而言。本发明专利技术涉及一种伊曲茶碱原料药，其中式III化合物不高于0.5％以及由该伊曲茶碱原料药与药学上可接受的载体和/或稀释剂组成的药物制剂。该原料药及其制剂具有更好的安全性、有效性和稳定性。

A raw material of itracophylline and its preparation method

The invention relates to an itrachyline raw material drug and a preparation method thereof. Specifically speaking. The invention relates to an itrachyline raw material drug, in which the formula III compound is not more than 0.5%, and a pharmaceutical preparation consisting of the itrachyline raw material drug and pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents. The API and its preparations have better safety, effectiveness and stability.

【技术实现步骤摘要】
一种伊曲茶碱原料药及其制备方法
本专利技术涉及一种伊曲茶碱原料药及其制备方法。
技术介绍
伊曲茶碱(Istradefylline,KW-6002,)是日本协和发酵麒麟公司(KyowaHakkoKirin)开发的非多巴胺化合物的口服腺苷A2a受体拮抗剂，它通过改变神经元的活动而改善帕金森病人的运动机能，可以改善帕金森病人的初期的运动障碍；同时，对治疗晚期帕金森病人带来了转机，并证明可影响其他神经递质，非多巴胺的药物能使晚期帕金森病人受益；它与左旋多巴类产品(L-DOPA)联合用于帕金森病患者来改善疗效减退症状，并且还可以减少左旋多巴的用量，从而防止或延迟运动障碍的发生。为了降低或避免伊曲茶碱的不良反应，国内外很多研究学者曾试图控制和提供伊曲茶碱原料和制剂的质量来提供伊曲茶碱药物的有效性和安全性。现有技术(抗帕金森病药Istradefylline的合成,中国医药工业杂志,2010,41(4),241-243.)公开了一种制备高纯度(纯度达到99.7％)伊曲茶碱的方法，具体方法如下所示：但，该产物仍然含有式III化合物，其质量控制措施仍未有效降低或避免伊曲茶碱的副作用，因此，提高伊曲茶碱的用药安全性和有效性、更好地发挥其临床疗效，避免或降低其不良反应或副反应，是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种安全性高的伊曲茶碱的药物组合物及其制备方法，该药物组合物可降低不良反应，其制备方法操作简单可控、反应后处理方法简单，产率高、纯度高、利于工业扩大生产。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种制备伊曲茶碱的方法，其特征在于，所述方法包括式A所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应得到式I所示化合物的步骤，优选的，所述方法还包括将式I所示化合物进行甲基化反应得到式II所示化合物的步骤，本专利技术还提供一种制备式I所示化合物的方法，所述方法为在本专利技术一个的实施例方案中，所述式A所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应还包括加入碱的水溶液的步骤，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的任一种或其组合，优选氢氧化钾或氢氧化钠。更优选的，所述方法为(1)以1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶为原料，按照已知方法与E-3,4-二甲氧基肉桂酰氯发生缩合反应，制得E-N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基)丙酰胺(化合物A)；(2)在碱的水溶液作用下，化合物A发生脱水环合反应，得到伊曲茶碱关键中间体8-((E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基)-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(结构式I)，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的任一种或其组合的水溶液，优选为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液；所述的反应温度可以在20-85℃进行，优选反应温度为75-80℃；所述反应溶剂异丙醇的用量为化合物A重量的2-35倍，优选3-8倍，更优选6倍、8倍、15倍、18倍、21倍、27倍或30倍；反应时间为5min-15h，优选8-9h。进一步优选的，本专利技术所述甲基化反应是式I化合物在N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与碘甲烷反应或式I化合物在N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与硫酸二甲酯反应。本专利技术还提供制备式I化合物的后处理方法：将反应液冷却，加入酸调pH值，析出固体，过滤，滤饼干燥后得到式I所示化合物；所述甲基化反应是式I化合物在N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与碘甲烷反应或式I化合物在N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与硫酸二甲酯反应。本专利技术所述冷却温度选自20℃以下；所述酸选自盐酸；所述pH值选自2-4，优选3-4；所述滤饼还包括洗涤的步骤，所用的洗涤剂选自水。本专利技术所述盐酸选自浓盐酸或稀盐酸，优选浓度为6摩尔每升的盐酸。本专利技术所述后处理方法还包括重结晶步骤，所述重结晶溶剂选自有机溶剂，优选脂肪烃类、芳香烃类、醇类、醚类、酯类或腈类溶剂；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷或庚烷，所述芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲基环戊基醚，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。本专利技术进一步提供一种制备伊曲茶碱原料药的方法，所述方法包括上述方案中优选的，制备式I的方法为本专利技术还提供一种如上述方法制备得到的伊曲茶碱原料药，其中式III化合物不高于0.5％，所述式III所示化合物结构为其中，R选自烷基，优选甲基、乙基、异丙基或正丁基。优选的，所述伊曲茶碱与式III化合物之间的重量比不低于999:1。更优选的，所述式III化合物的含量不高于0.3％，优选不高于0.1％。最优选的，所述伊曲茶碱原料药基本不含有式III化合物。本专利技术还提供一种伊曲茶碱原料药，其中活性成分伊曲茶碱的含量不低于98％和基本不含有式III化合物、余量为其他有关物质。按照本专利技术所述方法制备得到的式I化合物中基本不含有式III所示化合物。按照本专利技术所述方法制备得到的式II所示化合物中基本不含有式III所示化合物。本专利技术还提供一种安全性高的药物制剂，所述制剂由上述伊曲茶碱原料药与药学上可接受的载体和/或稀释剂组成。本专利技术还提供所述的伊曲茶碱原料药或药物制剂在制备治疗运动疾病的药物中的用途，所述运动疾病选自帕金森疾病和/或运动并发症。本专利技术所述“基本不含有式III化合物”是指通过高效液相色谱法(HPLC)无法检测到该式III化合物。根据《中国药典》的要求，指定多个实验方法(如TLC或者HPLC)控制药物的纯度，所述药物仅能包含有限数量的有限量的杂质。为了符合这些要求，需要知道在所述中间体中存在何种杂质和其中的量是多少。为了这个目的，必须对所述中间体在工业规模下的进行分析，控制其质量，以确定哪个纯化步骤是必须的，或者哪个工艺步骤所获得的中间体，无需纯化而对下一步或者原料药不造成任何质量影响。专利技术详述为了更容易理解本专利技术，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本专利技术所属领域的一般技术人员通常理解的含义。本专利技术所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本专利技术所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本专利技术所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。本专利技术所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、乙二醇二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备伊曲茶碱的方法，其特征在于，所述方法包括式A所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应得到式I所示化合物的步骤，

【技术特征摘要】
2017.05.08 CN 201710316081X1.一种制备伊曲茶碱的方法，其特征在于，所述方法包括式A所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应得到式I所示化合物的步骤，2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将式I所示化合物进行甲基化反应得到式II所示化合物的步骤，3.一种制备式I所示化合物的方法，所述方法为4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述式A所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应还包括加入碱的水溶液的步骤，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的任一种或其组合，优选氢氧化钾或氢氧化钠。5.如权利要求4所述的方法，所述方法包括6.一种伊曲茶碱原料药，其中式III化合物不高于0.5％，所述式III所示化合物结构为其中，R选自烷基，优选甲基、乙基、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李长松，南文汇，孙绍光，薛州洋，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，成都盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32