帕博西尼晶型B的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕博西尼晶型B的制备方法，将帕博西尼的有机酸或无机酸盐溶于水，一定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。本发明专利技术制备的帕博西尼晶型B具有较大的比表面积，非常适合药用。本发明专利技术制备工艺简单、稳定、可靠，非常适合工业化生产。

Preparation of Pabosini Crystal B

The invention relates to a preparation method of Pabosini crystal B, which dissolves Pabosini organic acid or inorganic salt in water and reacts with alkaline substance aqueous solution at a certain temperature to obtain Pabosini crystal B. The Pabosini crystal B prepared by the invention has large specific surface area and is very suitable for medicinal use. The preparation process of the invention is simple, stable and reliable, and is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
帕博西尼晶型B的制备方法
本专利技术涉及一种化合物：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]-氨基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，也就是帕博西尼晶型B的制备方法。
技术介绍
帕博西尼，化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]-氨基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，可由式(I)结构表示：帕博西尼(Palbociclib)是美国辉瑞公司研制的一种口服细胞周期素依赖性激酶CDK4/6抑制剂。适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。2016年2月辉瑞公司宣布美国食品与药品管理局批准palbociclib用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的一项新适应症。该适应症使得palbociclib可以与氟维司群联合应用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌治疗。乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。专利WO2014128588公开了帕博西尼晶型A，并且晶型A具有≤2平方米/克的比表面积。晶型A的制备方法有两种：(1)将帕博西尼游离碱悬浮于正丁醇及茴香醚的混合物中，并加热至约95～100℃以获得溶解；冷却至约80℃并提供帕博西尼游离碱(A型)的晶种；将所述混合物维持在约80℃约3小时，然后逐渐冷却至约10℃以获得结晶；以及过滤以分离具有≤2平方米/克的比表面积的游离碱。(2)将4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯悬浮于水及正丁醇的混合物中，并加热至约70℃以获得溶解；添加浓盐酸并在约70℃加热达4～6小时；添加茴香醚及NaOH水溶液以获得pH为>10的双相混合物；分离层并加热该有机层至约120℃以馏出水；冷却至约80℃并提供帕博西尼游离碱(A型)的晶种；在约80℃将所述混合物维持约3小时，然后逐渐冷却至约10℃以获得结晶；以及过滤以分离具有≤2平方米/克的比表面积的帕博西尼游离碱。WO2014128588还公开了帕博西尼晶型B，但是没有涉及晶型B的制备方法。因此，需要开发一种操作简单、稳定可靠的帕博西尼晶型B制备工艺。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种帕博西尼晶型B的制备方法，具体包括以下步骤：a、将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中；b、一定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。其中，无机酸选自磷酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硫酸、硝酸或盐酸，比如盐酸，有机酸选自羟乙基磺酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、棕榈酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、甲基苯磺酸、甲磺酸，比如羟乙基磺酸。碱性物质水溶液选自甲胺水溶液、二甲胺水溶液、乙胺水溶液、乙二胺水溶液或氨水，比如氨水。步骤b的体系温度控制在-5～5℃。步骤b中碱性物质水溶液与步骤a中水的体积比为1.0～5.0：1。步骤b中碱性物质水溶液温度控制在-5～5℃，还可以是0～5℃。步骤a帕博西尼有机酸或无机酸盐水溶液的浓度为30～45g/L。本专利技术按照GB/T19587-2004气体吸附BET法测定固体比表面积。本专利技术制备的帕博西尼晶型B，其比表面积大于3平方米/克，还可以是大于3平方米/克小于30平方米/克，还可以是大于5平方米/克小于30平方米/克，还可以是大于10平方米/克小于20平方米/克。本专利技术制备的帕博西尼晶型B不含有任何其他形式的帕博西尼晶型，能更加有效的提高帕博西尼的纯度。本专利技术提供的帕博西尼晶型B制备工艺简单、稳定、可靠，非常适合工业化生产，制备帕博西尼晶型B具有较大的比表面积，一般大于10平方米/克，非常适合药用。附图说明图1是帕博西尼晶型A的X-射线粉末衍射图。图2是帕博西尼晶型B的X-射线粉末衍射图。具体实施方式下面将结合具体实施例，对本专利技术的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。帕博西尼有机酸盐或无机酸盐的制备按照本领域常用技术手段制备，如帕博西尼盐酸盐制备方法为：将帕博西尼190g溶于甲醇2.5L中，滴加6mol/L盐酸360ml，加热反应，反应完毕降温析晶得帕博西尼盐酸盐，过滤，干燥得帕博西尼盐酸盐176g。如帕博西尼羟乙基磺酸盐制备方法为：将帕博西尼溶于甲醇中，加入羟乙基磺酸甲醇溶液，加热反应，反应完毕降温析晶得帕博西尼羟乙基磺酸盐。实施例1将帕博西尼盐酸盐176g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；将溶液①滴入预冷至-5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温-5～0℃，滴毕控温-5～0℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g，收率84.2％，X-射线衍射图谱如图2，测得比表面积为6.8m2/g，HPLC纯度99.91％。实施例2将帕博西尼盐酸盐88g，加入纯化水2.5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至20℃得溶液①；将溶液①滴入至30℃的氨水中(含量为25％～28％的0.4kg氨水溶于4L纯化水所得)，滴加过程控温25～35℃，滴毕控温25～35℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水0.5L和丙酮0.5L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼76g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.83％。实施例3将帕博西尼盐酸盐85g，加入纯化水2.5L后加热至60℃搅拌1小时，降温至10℃得溶液①；将溶液①滴入至20℃的氨水中(含量为25％～28％的0.4kg氨水溶于4L纯化水所得)，滴加过程控温15～25℃，滴毕控温15～25℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水0.5L和丙酮0.5L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼73g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.82％。实施例4将帕博西尼盐酸盐87g，加入纯化水2.5L后加热至50℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；将溶液①滴入至10℃的氨水中(含量为25％～28％的0.4kg氨水溶于4L纯化水所得)，滴加过程控温5～15℃，滴毕控温5～15℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水0.5L和丙酮0.5L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼76g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.81％。实施例5将帕博西尼盐酸盐175g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；将溶液①滴入预冷至5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温0～5℃，滴毕控温0～5℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕博西尼晶型B的制备方法，包括以下步骤：a、将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中；b、控制体系温度与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。

【技术特征摘要】
1.一种帕博西尼晶型B的制备方法，包括以下步骤：a、将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中；b、控制体系温度与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，无机酸选自磷酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硫酸、硝酸或盐酸，可以是盐酸，有机酸选自羟乙基磺酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、棕榈酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、甲基苯磺酸或甲磺酸，可以是羟乙基磺酸。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性物质水溶液选自甲胺水溶液、二甲胺水溶液、乙胺水溶液、乙二胺水溶液或氨水，可以是氨水。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，体系温...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭彦亮，刘光，王政，孙长安，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32