The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparation, in particular to a preparation method of a novel oral anticoagulant drug, dapigatron mesylate. The method includes: (1) mixing 3 [[2 [(4 phenyl) amino] methyl] 1 methyl 1H benzimidazole 5 carbonyl] [pyridine 2 amino] ethyl propionate with toluene sulfonate and potassium carbonate in the dissolving agent evenly; (2) adding n-hexyl chloroformate reaction; (3) adding refining solvent to dissolve and obtain a solvent. Adding solvent to dissolve and dropping methanesulfonic acid to react. Generally speaking, the preparation method of dapigallate mesylate provided by this application has mild reaction conditions, shorter reaction period, and no toxic and harmful substances are produced in the purification process of the finished product. In addition, the yield of the final product is higher, so it has better practical value and promotion. Application significance.
【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸达比加群酯的制备方法
本专利技术属于医药制备
,具体涉及一种新型口服抗凝血药物甲磺酸达比加群酯的制备方法。
技术介绍
达比加群酯(dabigatranetexilate)商品名为Pradaxa,是由德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司开发的新型口服抗凝血药物,属于非肽类直接凝血酶抑制剂,于2008年3月由欧盟EMA率先批准上市,2010年9月20日FDA批准其在美国上市,用于髋关节和膝关节置换术后的血栓预防以及心房震动(AF)引发的中风预防。使用时,达比加群酯作为前药,在体内转化为具有活性的达比加群,后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应。该药由于具有口服、强效、无需用药监测、药物相互作用少等特点,因此临床应用前景乐观。针对该药的制备,现有制备方法一般是由3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯与氯甲酸正己酯直接进行缩合反应制备得甲磺酸达比加群酯。但分析研究表明,现有制备过程中,存在反应温度低、反应时间长,操作复杂、提纯需硅胶柱层析,且收率低、纯度低、周期长等缺陷,限制了大批量生产,进一步限制了该药的推广应用。
技术实现思路
本申请目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯的新的制备方法,该制备方法反应过程中反应条件较为温和,无有毒有害物质产生,且制备所得甲磺酸达比加群酯收率较高,从而为该药的批量化生产奠定一定基础。本申请所采取的技术方案详述如下。一种甲磺酸达比加群酯的制备方法,其操作步骤为:(1)将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基 ...
【技术保护点】
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法, 其特征在于,该方法包括如下步骤:(1)将3‑[[[2‑[[(4‑脒基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基](吡啶‑2‑基)氨基]‑丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀;混合操作时,所述溶解剂为丙酮‑水体系;(2)向步骤(1)中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯,反应2~4h;然后进行析晶,过滤得粗品;(3)将步骤(2)所得粗品加精制溶剂溶解,溶解完全后,将反应液降温进行析晶,过滤,得达比加群酯;(4)将步骤(3)所得达比加群酯加反应溶剂溶解,溶解完全后滴加甲磺酸,充分反应后将反应液降温析晶,过滤,将滤饼干燥,所得即为甲磺酸达比加群酯。
【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:(1)将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀;混合操作时,所述溶解剂为丙酮-水体系;(2)向步骤(1)中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯,反应2~4h;然后进行析晶,过滤得粗品;(3)将步骤(2)所得粗品加精制溶剂溶解,溶解完全后,将反应液降温进行析晶,过滤,得达比加群酯;(4)将步骤(3)所得达比加群酯加反应溶剂溶解,溶解完全后滴加甲磺酸,充分反应后将反应液降温析晶,过滤,将滤饼干燥,所得即为甲磺酸达比加群酯。2.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g,碳酸钾用量为50~60g,此时步骤(2)中氯甲酸正己酯用量为10-15g。3.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述精制溶剂为乙醇。4.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述反应溶剂为丙酮;具体用量方面,甲磺酸加入质量为达比加群酯质量...
【专利技术属性】
技术研发人员:乔向勇,李卫民,马国旺,马奇,耿电光,赵臻,罗峰,王迎举,张念,程亚丽,周香莹,
申请(专利权)人:天方药业有限公司,
类型:发明
国别省市:河南,41
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