一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种四氮唑类化合物的制备方法，以混合溶剂作溶剂介质，叠氮化物与氰基化合物在三元金属介孔催化剂和促进剂存在下进行催化反应，反应式如下：

Preparation of Tetrazole Compounds, a Medicinal Intermediate

The invention provides a preparation method of tetrazole compounds, in which azide and cyano compounds react catalytically in the presence of ternary metal mesoporous catalysts and promoters in a mixed solvent medium. The reaction formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法，属于医药中间体和有机合成领域。
技术介绍
四氮唑类化合物是含有四个氮原子的五元杂环化合物，含氮量高，具有良好的稳定性。四唑环可作为羧基的生物电子等排体，在改善化合物的生物活性及药代动力学方面起着重要作用。四氮唑类化合物作为一类重要的中间体，被广泛应用于多种药物的合成。因此，四氮唑骨架的合成是一个非常重要的研究方向。四氮唑类衍生物具有诸如抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。例如，德国拜耳公司开发的药物3'-(5-氨基-1,2,3,4-四唑-1-基)-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷及其衍生物具有抗HIV活性(见Habich，D.Synthesis，1992，4，p.358-360)。另外，沙坦类药物多含有四氮唑单元，四氮唑环的合成是沙坦类药物合成的关键。坎地沙坦酯(candesartancilexetil)，是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，商品名为Atacand。在中国申请号为00135191.5的专利技术中，在DMF溶剂中用三丁基叠氮锡做叠氮试剂，120-130℃回流反应40h，得到四氮唑产物产率为67.1％。在中国申请号为201310039937.5的专利技术中，用叠氮化钠为叠氮试剂，氯化铵为催化剂，在135-140℃下反应24h，四氮唑产物产率为63.5％。但上述方法中，反应时间长，四氮唑产物产率较低，副产物含量高，给后处理分离带来繁琐操作，而且反应试剂毒性大，对环境造成污染。磷酸泰地唑利是可用于治疗由敏感性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的抗感染药物泰地唑利磷酸盐，该药物已经于2014年6月20日获美国食品药品管理局批准上市，后又于2015年3月获得欧洲药品管理局批准上市，商品名：Sivextro。2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑是其合成的重要中间体，其还可用于合成农药、抗菌剂等领域。现有技术中，CN102177156A和CN104892592A均公开了2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备方法，以5-溴-2-氰基吡啶、氯化铵及叠氮钠为起始原料进行反应制得，但是制备方法繁琐，反应时间长，收率低，只有30％多。5-苯基-1H-四氮唑也是常见的四氮唑类化合物，可用于新一代头孢菌类抗生素的合成，其中间体在合成抗真菌药物方面具有广泛的用途。现有的生产路线通常是以苯甲腈和叠氮化钠为主要原料，在DMF、DMSO等有机溶剂中，以胺或铵盐为催化剂，通过环加成法合成得到，但是，生产过程反应时间长，转化温度高，叠氮化钠易分解，容易生成有毒气体叠氮酸，安全性差，且大量使用有机溶剂，产生的废水难以生化处理。总的来说，在现有技术中，四氮唑类衍生物通常用烷基金属叠氮化合物与氰基的偶极环加成，而后在酸性条件下脱除烷基金属，形成四氮唑环。具体地，可举例以下：CN1718574A公开了一种四氮唑类化合物的化学合成方法，包括以下顺序步骤：(1)三氟甲磺酸锌作催化剂，将腈与叠氮化钠在上述的溶液A中于50-100℃下反应得反应液；(2)将步骤(1)所得反应液加酸中和，过滤得滤饼为产物，滤液为溶液B，直接用作步骤(1)所述的溶液A。但是，三氟甲磺酸锌作催化剂安全性差，在重复使用过程中，催化剂三氟甲磺酸锌水溶液体系中盐分的存在和积累会严重影响其催化效果，造成收率明显下降等缺点。CN105481786A公开了一种5-苯基四氮唑的合成方法，通过绿色催化合成，将苯甲腈和叠氮化钠及一定量的催化剂加入三口烧瓶中，再加入溶剂，机械搅拌下升温至60-180℃，保温反应；然后冷却，抽滤回收催化剂，滤液减压蒸馏回收溶剂，用质量浓度为10％的盐酸调节残留液pH值至2-3，析出粗产品，重结晶，干燥得5-苯基四氮唑。所述催化剂为酸性活性白土或酸性离子交换树脂中的一种。通过该方法合成的产品，仍然需要较高的反应温度和反应时间。现有技术中，虽然通过改进催化剂等提升了苯基四氮唑类衍生物的产率，例如，ZacharyP.Demko等采用锌盐作为催化剂，以纯水为溶剂，在加热的条件下得到四氮唑类化合物。但是，对于吡啶基四氮唑类衍生物，其产率仍然相当低，不足30％(崔军军等,《现代生物医学进展》，Vol.12NO.18)。此外，此方法要求的反应温度较高(通常高于130-140℃)。高温条件下，反应的原料叠氮化物等在高热和剧烈震动的时候容易爆炸，存在较大的操作危险性，并且不利于工业化生产。另外，在现有技术中，当四氮唑类化合物以氯化铵或者四丁基氯化铵作为催化剂或试剂进行合成时，在叠氮化合物存在下，高温加热时容易产生易升华的易爆物质叠氮胺(NH4N3)，且叠氮化物在高温条件下会在反应过程中产生大量的叠氮基副产物，影响反应的进行及后处理，不符合绿色化学所提倡的安全高效理念。因此，目前的四氮唑类化合物的合成方法中，或者用到有毒的贵金属，或者使用可形成易爆性的叠氮胺的铵类试剂，或者需要高温高压等苛刻反应条件，使得操作危险性高，反应时间长，产率低，导致成本昂贵、毒性大，使得四氮唑的合成极为不便。因此，对于四氮唑类化合物的制备方法，存在温和反应条件、操作简单化、安全化、利于环保等方面的迫切需求。
技术实现思路
为克服现有技术中制备四氮唑类化合物的上述缺陷，尤其是反应时间长、反应温度高和产率低的缺陷，本专利技术提供了一类四氮唑类化合物的制备方法，该方法工艺简单、反应条件温和、反应时间大大缩短且能高产率得到目的产物，从而为四氮唑类药物的合成开辟一条简单高效的合成方法。本专利技术的技术方案为：一种四氮唑类化合物的制备方法，该制备方法以混合溶剂作溶剂介质，叠氮化物与氰基化合物在三元金属介孔催化剂和促进剂存在下进行催化反应，而得到四氮唑类化合物。更具体而言，本专利技术提供了一种四氮唑类化合物的制备方法，该制备方法以混合溶剂作溶剂介质，叠氮化物与氰基化合物在三元金属介孔催化剂和促进剂存在下进行催化反应，而得到四氮唑类化合物，反应式如下：其中，R1选自H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷氧基，氨基，硝基，酰氨基，苯基，被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素中的任意一种所取代的苯基，未取代的C4-C10杂芳基，被C1-C6烷基或卤素取代的C4-C10杂芳基；X为N或CH。本专利技术中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、所有的丙基(正丙基、异丙基)、所有的丁基(正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、所有的戊基(例如正戊基、异戊基等)、所有的己基(如正己基)等。所述C1-C6烷氧基则是指上述定义的C1-C6烷基与O原子相连后的基团。所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。本专利技术中，所述C4-C10杂芳基为本领域常见的含N、O、S等杂原子的、具有4-10个碳原子的杂芳基，例如，包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吖啶基、吩嗪基、三唑基、四唑基、噻二唑、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氮唑类化合物的制备方法，该制备方法以混合溶剂作溶剂介质，叠氮化物与氰基化合物在三元金属介孔催化剂和促进剂存在下进行催化反应，而得到四氮唑类化合物，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种四氮唑类化合物的制备方法，该制备方法以混合溶剂作溶剂介质，叠氮化物与氰基化合物在三元金属介孔催化剂和促进剂存在下进行催化反应，而得到四氮唑类化合物，反应式如下：其中，R1选自H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷氧基，氨基，硝基，酰氨基，苯基，被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素中的任意一种所取代的苯基，未取代的C4-C10杂芳基，被C1-C6烷基或卤素取代的C4-C10杂芳基；X为N或CH。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括以下步骤：(1)制备三元金属介孔催化剂；(2)反应预处理室温下，将氰基化合物与所述三元金属介孔催化剂加入到混合溶剂中，加热至30-50℃，充分搅拌，得到预处理原料液；其中，所述混合溶剂中含有至少60％体积的乙二醇；(3)成环反应向所述预处理原料液中加入叠氮化物，搅拌至溶解，再加入促进剂，在搅拌条件下于60-90℃反应2-6小时，TLC检测反应过程至结束；(4)后处理，得到四氮唑化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)包括如下制备步骤：(a)制备含锌介孔分子筛将硅酸钠和十六烷基三甲基溴化铵分别配制成浓度均为1mol/L的水溶液，然后在磁力搅拌下按硅酸钠和十六烷基三甲基溴化铵的摩尔比为10:2-3的比例将上述两溶液进行搅拌混合，直至得到澄清溶液，调节澄清溶液的pH值至7-8，继续搅拌10-20分钟形成硅凝胶；将浓度为1mol/L的氯化锌水溶液缓慢滴入所述硅凝胶中，并继续搅拌10-15分钟，得到混合凝胶，其中硅酸钠与氯化锌的摩尔比为100:5-10；调节混合凝胶的pH值至9-10，然后室温下继续搅拌1-2小时；将所述混合凝胶转入内衬聚四氟乙烯的高压釜中，120-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：北京京大律业知识产权代理有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11