苯基取代的酰肼衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了苯基取代的酰肼衍生物及其用途，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的苯基取代的酰肼衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，它们对神经细胞具有较好的保护作用。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗与谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激损伤或自由基有关的疾病，或神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病的药物中的用途。

Phenyl substituted hydrazide derivatives and their applications

The present invention discloses phenyl substituted hydrazide derivatives and their applications. In particular, the present invention relates to a novel phenyl substituted hydrazide derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds, which have good protective effects on nerve cells. The invention also relates to a method for preparing such compounds and pharmaceutical compositions and their use in the preparation of drugs for treating diseases related to glutamate excitotoxicity, oxidative stress injury or free radicals, or neurodegenerative diseases, especially Alzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】
苯基取代的酰肼衍生物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及用于神经保护的化合物和组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是与谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激损伤或自由基有关的苯基取代的酰肼衍生物。
技术介绍
目前，关于治疗急性神经损伤(如中风、脊椎损伤)和慢性神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜变性等)的有效药物非常少。因此，急需开发具有保护神经元、促进神经再生和/或记忆形成作用的药物来治疗这些毁灭性的损伤或疾病。在过去几十年里，神经营养生长因子(如神经生长因子、脑衍生神经营养因子、神经营养因子-3等)被作为很有前景的备选药物来治疗急性或慢性的神经退行性疾病。这些蛋白质神经营养生长因子在神经功能维持上起着非常重要的作用。然而，临床研究表明：蛋白质神经营养因子由于药代动力学性质差，生物相容性低，脑屏障穿透性差以及多重效应，治疗效果并不好。因而，对非肽类的小分子神经营养因子进行了大量积极的研究。神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)的神经细胞死亡与反常的细胞凋亡速率是相关的(Thompson,Science,1995,267:1456-1462)。细胞凋亡抑制剂或者神经细胞死亡抑制剂可以促进神经细胞再生，其中，肽类的半胱天冬酶抑制剂和神经营养因子一样，难以穿过血脑屏障。但小分子神经营养因子具有潜在的口服给药性和穿透血脑屏障的能力，因而，开始研究关于细胞凋亡的小分子抑制剂(Huang,Chem&Biol.,2002,9:1059-1072)。阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是老年期痴呆的主要类型，是老年人认知和精神衰退的主要病因，是严重影响老年人生活质量的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。阿尔茨海默病不仅恶化个人和社会生活质量，也会使病人和周围的其他人感到痛苦。阿尔茨海默病是位于癌症、心脏病和脑溢血之后的第四位高死亡原因。根据我国多个流行病学调查结果，65岁以上人群中AD的患病率约为5％，其发病率一般随年龄的增加而增加。对于发达国家的研究统计表明，患有阿尔茨海默病的病人的数量比例也是随着年龄的增加而增加。其中，60多岁的人群、70多岁的人群和80多岁的人群中患病率分别为15-20％、30-40％和60％。由此可见，80多岁的人群中患AD的情况很严重，每对配偶中的一个人就患有阿尔茨海默病。导致阿尔茨海默病的病因有多种，目前主要是根据病因来治疗阿尔茨海默病。首先，根据现有的研究，患有阿尔茨海默病的病人具有低浓度的乙酰胆碱，当乙酰胆碱酯酶被抑制时，通过增加乙酰胆碱的浓度而改善阿尔茨海默病的症状；第二，通过研究阿尔茨海默病的遗传因素来延迟阿尔茨海默病的进展，所述遗传因素涉及Aβ(β-淀粉样蛋白)的合成、进行、神经元的累积和在皮层中β-淀粉样蛋白的沉积。同样地，通过发现降低β-淀粉样蛋白的细胞外浓度的控制因素，并选择性地除去在脑内的β-淀粉样蛋白沉积物，可以治疗阿尔茨海默病；第三，通过使用雌激素、抗氧化剂、游离基清除剂或抗炎剂可以间接防止阿尔茨海默病的进一步恶化；第四，通过防止突触和神经元的逐渐和不可逆的退化来治疗阿尔茨海默病。目前临床上还没有能有效逆转认知缺损改善治疗阿尔茨海默病的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏)治疗轻-中度AD患者有一定的疗效，但也只是暂时缓解症状，无法进一步阻止神经细胞的衰减，且伴随有严重不良反应。联合应用脑血流和脑代谢改善剂如奥拉西坦(oxiracetam)在提高记忆力方面具备一定疗效，但是更多时候是作为益智剂存在。因此，需要开发能够改善治疗阿尔茨海默病的药物。针对谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激损伤或自由基的药物开发，一直被认为是一条新的很有希望的途径。谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质，它在兴奋性突触传递和突触可塑性的调节中发挥着至关重要的作用。但神经元内谷氨酸含量的过度增加(谷氨酸损伤)会对神经元产生严重的毒性作用，引起大量神经元凋亡。谷氨酸受体分为两类：一类是代谢型受体(mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联。这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应；另一类是离子型受体，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(AMPAR)和海人藻酸受体(KAR)。他们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递(WangSJ,YangTT,etal.DrugNewsPerspect,2005,18(9):561-566)。谷氨酸是中枢神经系统最丰富最重要的氨基酸，既参与突触传递又维持神经细胞的正常生理功能。正常情况下，谷氨酸的释放、摄取和重吸收维持动态平衡。然而，当其过度释放或摄取障碍时，谷氨酸在脑内大量积聚，浓度急剧升高，受体过度激活可导致广泛的脑组织病理性损害(KumarA,ZouL,YuanX,etal.Journalofneuroscienceresearch,2002,67(6):781-786)。谷氨酸这种兴奋性毒性作用与多种神经退行性疾病的发生、发展都有密切联系，是导致神经退行性疾病中神经细胞死亡的重要机制之一。氧化应激是指机体在受到刺激时，体内产生大量氧化物中间体，使活性氧和抗氧化系统失衡的生理过程。这种失衡偏向于生成大量的自由基使抗氧化体系的活性减弱，从而导致机体氧化损伤。这些自由基包括活性氮自由基(Reactivenitrogenspecies,RNS)与活性氧自由基(Reactiveoxygenspecies,ROS)。自由基的生成环节与多种生理生化过程密切相关，十分复杂(Conradetal.NeurochemInt.2013,62(5):738-749)。由于神经元的磷脂双分子层中含有大量的多元不饱和脂肪酸，极易发生脂质过氧化，因而，神经元细胞比其他细胞对氧化应激更为敏感(FacecchiaK,etal.Journaloftoxicology,2011,2011.)。中枢神经系统的氧代谢损伤能够产生较为严重的氧化应激作用，导致对神经系统的进一步损害(Mohsenzadeganetal.IranJAllergyAsthmaImmunol.2012Sep,11(3):203-216)。正常生理状况时，体内过多的自由基、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)和单线态氧等活性氧都能被抗氧化体系快速清除，但是在病理条件下，这种清除能力受到损伤。活性氧的累积能够引起核酸断裂、脂质过氧化、多聚糖解聚、酶钝化最终导致神经元死亡(Yanetal.FreeRadicBiolMed.2013,62:90-101)。引起氧化应激的因素有很多，Aβ、线粒体以及金属离子等都被认为在氧化应激过程中起着重要的作用。Aβ能改变离子通道通透性，活化NADPH氧化酶II(NOX2)，使电子由NADPH转移到氧上，提高ROS的生成速率。可溶性Aβ的含量与过氧化氢的产生速率呈良好的线性关系。同时Aβ对具有氧化还原活性的金属离子有很强的亲和力(Pigmen本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：R1、R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；R2、R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；或者，R3、R2和与其相连的碳原子构成3-6个原子组成的碳环或杂环，所述3-6个原子组成的碳环和杂环独立任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代；或者，R3、R4和与其相连的碳原子构成3-6个原子组成的碳环或杂环，所述3-6个原子组成的碳环和杂环独立任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代；条件是R1、R2、R3、R4和R5至少有两个不为H；和R6为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基；R2、R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基；R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基；或者，R3、R2和与其相连的碳原子构成5-6个原子组成的碳环或杂环，所述5-6个原子组成的碳环和杂环独立任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代；或者，R3、R4和与其相连的碳原子构成5-6个原子组成的碳环或杂环，所述5-6个原子组成的碳环和杂环独立任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代；条件是R1、R2、R3、R4和R5至少有两个不为H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈康智，金传飞，李世玺，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44