二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了具有式

Diphenylpyrazines or pharmaceutically acceptable salts, isomers thereof, preparation methods and Applications

The invention provides a possessive formula.

【技术实现步骤摘要】
二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及具有前列腺素I2(PGI2)受体激动活性的二苯基吡嗪类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其在制备治疗肺动脉高压、血小板聚集或动脉硬化闭塞症药物中的用途。
技术介绍
前列腺素I2(PGI2)是脂类中类花生酸家族中的一个成员，是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。激动PGI2受体(IP受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程还有强烈的血管舒张作用。IP受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(PAH)，与各种病相关的PAH、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。目前PGI2类的上市药物或多或少都有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，针对内源性PGI2类化合物的问题，目前有很多企业已经开始探索半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性PGI2类结构的IP受体激动剂，结构式如下。其中，NipponShinyaku和Actelion共同开发的已上市药物Selexipag是一种口服有效的、选择性高的前列环素的IP受体激动剂，其活性代谢物为MRE-269；处于临床二期的化合物FK-788(由Astellas公司开发)和Ralinepag(由Arena公司开发)；处于临床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司开发)和Ono-1301(由Ono公司开发)。上述结构中，有两个化合物属于二苯基吡嗪类IP受体激动剂，一个为Selexipag，另一个为QCC-374。专利CN1516690A公开了化合物Selexipag及其代谢活性化合物MRE-269，还提供人血小板聚集抑制试验证明了该类化合物的体外活性；专利CN103097385A公开了化合物QCC-374，通过采用PerkinElmerAlphaScreen实验测定在稳定表达IP受体的CHO细胞(CHO-IP)中的cAMP蓄积评价了该化合物对IP受体的活性。本专利技术人通过长期大量的筛选发现，二苯基吡嗪类化合物羧酸长链的改变对活性影响非常大，无论是缩短该链长还是延长该链长都会降低抗血小板聚集活性。并且在研究中意外发现，通过两个乙二醇类结构来构建的该长链化合物与MRE-269化合物相比，不仅可以显著提高氨基吡嗪化合物体外抗血小板聚集活性，还改善了体内抗血小板聚集的活性、降低了平均肺动脉压，同时还提高了其盐溶液的稳定性并降低了药物毒性。专利WO2018019296公开了此乙二醇链类氨基吡嗪类IP受体激动剂。本专利技术在此羧酸活性化合物基础上，进行了大量修饰筛选，并进行了IP受体功能性亲和力的测试。本专利技术通过亲和力筛选，发现了对发现了对IP受体功能性亲和力更强的化合物，IP受体功能性亲和力更能反应治疗肺动脉高压的效能。IP受体功能性亲和力更强，药物产生的药效强度也越强。
技术实现思路
本专利技术提供了如下通式I所示结构的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体：其中，R为氨基，其中氨基上的氢原子可以任选被进一步取代。进一步地，R优选为(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或环(C1-C6烷基)氨基。进一步地，R优选为甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、四氢吡咯氨基或二乙胺基。进一步地，本专利技术通式I所示的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，优选如下化合物包括但不限于如下化合物：进一步地，二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体，药学上可接受的盐选自：碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如镁盐、钙盐；二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、萘甲酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐或樟脑磺酸盐。本专利技术还提供了上述二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体的制备方法，所述方法包括如下步骤：化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应制备得到化合物Ⅰ，其中R为氨基，其中氨基上的氢原子可以任选被进一步取代，反应式如下：进一步地，所述制备方法具体为：将化合物Ⅱ、反应溶剂、N,N'-羰基二咪唑混合，待化合物Ⅱ活化后，再加入化合物Ⅲ和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌反应，即得到化合物Ⅰ；其中所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。进一步地，所述制备方法为：在氮气保护下，将化合物Ⅱ和N,N'-羰基二咪唑溶于反应溶剂中，加热回流0.5-3h，冷却后加入化合物Ⅲ，搅拌0.5-4h后，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在室温下反应至完全；将反应液倒入氯化氢水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有机混合相用水和饱和盐水分别洗涤后，无水硫酸镁干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化、减压收集，真空干燥得化合物Ⅰ。进一步地，所述制备方法为：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、缩合剂在反应溶剂中直接室温下搅拌反应，即得到化合物Ⅰ；其中缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。进一步地，所述制备方法为：在氮气保护下，将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和缩合剂溶于反应溶剂中，室温反应至完全；将反应液倒入氯化氢水溶液中，并用二氯甲烷萃取，有机混合相用水、饱和盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化、减压收集，真空干燥得化合物Ⅰ。本专利技术的又一目的在于，提供了上述通式I所示的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体作为IP受体激动剂的用途，具体而言是作为制备活化IP受体药物的用途；更具体而言，本专利技术提供的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体作为制备治疗如下疾病的药物的用途，包括：肺动脉高压(PAH)与各种病相关的PAH、动脉硬化闭塞症(ASO)、哮喘与哮喘症状、慢性阻塞性肺疾病、雷诺现象、硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多肌炎和皮肌炎、房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)、心脏纤维化、肺纤维化/硬、肾纤维化、多发性硬化；与过度血小板聚集相关的血栓形成疾病、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、防止脑缺血、缺血再灌注损伤、心房纤维性颤动、血块形成、动脉粥样硬化、糖尿病相关性障碍、1-型糖尿病、2-型糖尿病、糖尿病性周围神经病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病并发症、糖尿病视网膜、青光眼或其它具有异常眼内压的眼疾病、高血压、先兆子痫、炎症、预防COX-1、COX-2和非选择性COX抑制剂的不希望的副作用、哮喘、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、痤疮、脓毒症等。本专利技术提供的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体具有以下优势：①本专利技术提供的二苯基吡嗪类磺酰胺类化合物体具有体外抗血小板聚集活性，而本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式Ⅰ结构的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式Ⅰ结构的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体：其中，R为氨基，其中氨基上的氢原子可以任选被进一步取代。2.根据权利要求1所述的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体，其特征在于，R为(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或环(C1-C6烷基)氨基，优选为甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、四氢吡咯氨基或二乙胺基。3.根据权利要求1所述的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体，其特征在于，所述化合物选自如下：4.根据权利要求1～3任一项所述的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体，其特征在于，药学上可接受的盐选自：碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如镁盐、钙盐；二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、萘甲酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐或樟脑磺酸盐。5.一种制备权利要求1-4任一项所述的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应制备得到化合物Ⅰ，其中R为氨基，其中氨基上的氢原子可以任选被进一步取代，反应式如下：6.根据权利要求5所述的制备二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体的方法，其特征在于：将化合物Ⅱ、反应溶剂、N,N'-羰基二咪唑混合，待化合物Ⅱ活化后，再加入化合物Ⅲ和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌反应，即得到化合物Ⅰ；其中所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。7.根据权利要求6所述的制备二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体的方法，其特征在于：在氮气保护下，将化合物Ⅱ和N,N'-羰基二咪唑溶于反应溶剂中，加热回流0.5-3h，冷却后加入化合物Ⅲ，搅拌0.5-4h后，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在室温下反应至...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，鄢胜勇，张涛，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51