氘代苄硝唑制造技术

技术编号:19540783 阅读:35 留言:0更新日期:2018-11-24 20:08
本发明专利技术提供一种氘代苄硝唑、其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及用途。药代动力学试验表明,本发明专利技术提供的氘代苄硝唑相比苄硝唑,显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期,延长了药物在体内滞留的时间,从而达到更好的疗效。

Deuterated benzonidazole

The invention provides a deuterium benzylnidazole, pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition and use thereof. Pharmacokinetic tests show that the deuterium benzylnidazole provided by the invention can significantly increase the blood concentration, prolong the half-life of the drug and prolong the time of drug retention in vivo compared with benzylnidazole, thus achieving better curative effect.

【技术实现步骤摘要】
氘代苄硝唑
本专利技术属于药物化学领域,具体涉及一种氘代苄硝唑及其药学上可接受的盐、制备方法药物组合物及其用途。技术背景恰加斯病(Chagasdisease)由克鲁斯锥虫引起,主要传播媒介为吸血猎蝽虫,于1908年由Chagas医生发现,故又称Chagas病。主要流行于中、南美洲,所以又称美洲锥虫病。该病急性期有发热、颜面水肿、淋巴结炎、贫血等。慢性期常有心肌炎、心力衰竭、巨食管炎、巨结肠及肺、脑栓塞,猝死等发生。由克氏锥虫引起。克鲁斯锥虫寄生于人和哺乳动物的血液和多种组织细胞内。其生活史中有锥鞭毛体与无鞭毛体两种形态。锥鞭毛体经皮肤创口感染侵入人体血液。该病也可通过母乳、胎盘、输血或食入传染性锥蝽粪便污染的食物而感染。估计在中、南美洲有2000万受染者。感染早期由于症状轻微而被忽视,但病原在体内可持续终生,每年因心脏、食管、器官损坏致死者有5万人。近年发现该病通过输血或器官移植得病者有增多趋势,这已成为当前严重的公共卫生问题之一。2017年FDA批准了苄硝唑上市,用于2至12岁恰加斯病(Chagasdisease)患者治疗。临床试验数据显示,服用苄硝唑的儿童抗体测试从阳性转为阴性比例为60%,安慰剂组该比例为14%;另一项试验的成果也相似,大约55%服用苄硝唑的儿童抗体测试转为阴性,而安慰剂组只有5%。上述临床数据表明,苄硝唑虽然具有一定的抗克氏锥虫感染临床作用,但是仍然需要开发新的化合物以提高药物疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氘代苄硝唑及其用途。本专利技术提供的式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。其中,X1~X9分别独立的选自H或氘,且X1~X9至少有一个选自氘,且X1=X2。式(I)化合物的结构选自如下:及其药学上可接受的盐。专利WO2017205622报道了一种如下苄硝唑的制备方法:本专利技术化合物参考上述制备方法,提供如图1所示的制备方法,化合物1可市售可得。化合物2选自如下结构:其中,2a可市售可得。2b可参考文献JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals(1984),21(6),563-8制得。化合物4选自如下结构:其中,4a可市售可得。4b可参考文献Synlett(1994),(11),931-932制备得到。4c可参考文献JournalofOrganicChemistry(1986),51(22),4232-4239制备得到。4d、4e、4f、4d可参考文献JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals(1994),34(9),839-844制备得到。4h可参考文献ChemischeBerichte(1994),127(10),2023-2034制备得到。本专利技术还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抗克氏锥虫感染药物中的用途。本专利技术还提供一种药物组合物。一种药物组合物,它是由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分,加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。本专利技术式(I)所示化合物在保持原化合物良好抗克氏锥虫感染的基础上,通过氘代修饰,使得化合物在血浆中的药代动力学性质更好,血药峰浓度高,有效血药浓度维持时间长,可以降低给药使用剂量更小,进而可进一步消除药物的不良代谢问题,降低药物毒性和其他副作用。附图说明图1是氘代苄硝唑制备流程;图2是化合物101的制备流程;图3是化合物102的制备流程;图4是化合物103的制备流程;图5是化合物201的制备流程;图6是化合物202的制备流程;图7是化合物203的制备流程;图8是化合物204的制备流程;图9是化合物205的制备流程;图10是化合物301的制备流程;图11是化合物302的制备流程;图12是化合物303的制备流程;图13是化合物304的制备流程;图14是化合物305的制备流程;具体实施方式本专利技术中,缩写或英文代表的中文名称如下所述:EtOH乙醇K2CO3碳酸钾CDCl3氘代氯仿1HNMR核磁共振氢谱ESI/MS电喷雾电离液相色谱质谱实施例1101的合成如图2所示,步骤1:化合物3的合成将2-硝基咪唑(11.3g,100mmol)加入到100ml无水EtOH中,再加入无水K2CO3(16.5g,120mmol)和化合物2a(18.2g,110mmol),加热至回流,搅拌反应3h,点板监控反应完全,冷却至室温,过滤,滤液用稀盐酸调pH=7,再进行减压浓缩,除去溶剂,然后进行减压蒸馏,得到浅黄色油状液体化合物3(16.32g,收率82%)。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.26(d,1H),7.09(d,1H),5.11(s,2H),4.28(q,2H),1.30(t,3H)。步骤2:101的合成将化合物3(5.1g,25.6mmol)与化合物4b(2.77g,25.6mmol)加入到60ml甲苯中,加热至90℃,反应过夜,点板监控反应完全,冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量无水乙醇淋洗,真空干燥,得到白色固体化合物101(4.61g,收率69%)。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.10~7.08(m,6H),4.96(s,1H),4.28(s,2H)。ESI/MS:m/z=262(M+H)+。实施例2102的合成如图3所示,步骤1、步骤2参考实施例1可制得化合物102。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.10~7.08(m,6H),4.28(s,2H)。ESI/MS:m/z=263(M+H)+。实施例3103的合成如图4所示,步骤1、步骤2参考实施例1可制得化合物103。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.10~7.08(m,6H),4.96(s,2H)。ESI/MS:m/z=263(M+H)+。实施例4201的合成如图5所示,步骤1、步骤2参考实施例1可制得化合物201。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.10~7.09(m,5H),4.28(s,2H)。ESI/MS:m/z=264(M+H)+。实施例5202的合成如图6所示,步骤1、步骤2参考实施例1可制得化合物202。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.11~7.09(m,5H),4.28(s,2H)。ESI/MS:m/z=264(M+H)+。实施例6203的合成如图7所示,步骤1、步骤2参考实施例1可制得化合物203。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.11(d,1H),7.10(dd,2H),7.09(dd,2H),4.28(s,2H)。ESI/MS:m/z=264(M+H)+。实施例7204的合成如图8所示,步骤1、步骤2参考实施例1可制得化合物204。1HNMR(CDCl3):7.92(brs,1H),7.35(d,1H),7.26(d,1H),7.1~7.09(m,6H)。ESI/MS:m/z=264(M+H)+。实施例8205的合成如图9所示,步骤1、步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代苄硝唑,其特征在于,其结构式如式(I)所示:

【技术特征摘要】
1.一种氘代苄硝唑,其特征在于,其结构式如式(I)所示:及其药学上可接受的盐,其中,X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9分别独立地选自H或者D,并且至少有一个选自D。2.根据权利要求1所述的一种氘代苄硝唑,其特征在于,X1=X2。3.根据权利要求1~2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员:阳杨许慧邓泽平成佳王岳奇唐立明陈芳军
申请(专利权)人:湖南华腾医药有限公司
类型:发明
国别省市:湖南,43

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