本发明专利技术公开了一种他克林‑杂环轭联物、含他克林‑杂环轭联物的药用组合物和用途。所述的他克林‑杂环轭联物具有下述结构:
【技术实现步骤摘要】
一种他克林-杂环轭联物的制备方法及用途
本专利技术属于有机合成和药物领域,具体涉及一种用于阿尔茨海默病的他克林-杂环轭联物和用途,特别是涉及通过将氨基他克林与杂环化合物反应来制备他克林-杂环轭联物,以及此他克林-杂环轭联物在制备抗阿尔茨海默药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(AD)是世界上最常见的神经退行性疾病,病因涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统,最终导致神经损伤,记忆和认知衰退。面对如此复杂的系统性疾病,针对AD发病进程中的多重靶标,设计多功能抑制剂,已成为抗AD药物研发的全新方向。他克林是首个被FDA批准用于治疗AD症的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,由于严重的肝毒性,被迫退出市场。然而其作为一个优秀的先导化合物,有望通过合理的结构改造或修饰,使之成为理想的药物。研究证实他克林的肝毒性与其游离的伯氨基密切相关,通过化学结构修饰,可以屏蔽游离的伯氨基,从而降低分子的肝毒性。近年来,许多研究小组针对数个AD致病环节,通过引入各种功能片段与他克林缀合,以期获得既能降低他克林的肝毒性,改善脑部微环境,又能体现轭联物多靶点作用特点的新型抗AD药物。杂环化合物普遍存在于生物界里,与生物的生长、发育、繁殖以及遗传、变异等均有密切联系。此外,药物分子结构之中普遍含有杂环化合物,是药物活性的重要功能基团。为进一步探索发现多靶点的AD治疗药物,本专利技术我们设计将杂环化合物引入他克林分子,构建结构多样的他克林轭联物,增加其胆碱酯酶的抑制活性并降低肝毒性,寻找高效、低毒的治疗AD的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于治疗阿尔茨海默病的他克林-杂环轭联物。本专利技术的第二个目的是提供一种含他克林-杂环轭联物的药物组合物。本专利技术的第三个目的是提供一种他克林-杂环轭联物及其药物组合物作为抗阿尔茨海默药物的用途。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的:一种他克林-杂环轭联物,具有下述结构:其中,一种含他克林-杂环轭联物的药物组合物,其特征是包括他克林-杂环轭联物或其药用盐与药学上可接受的辅料,所述的他克林-杂环轭联物,具有下述结构:其中,所述的药用盐,是指任何药用盐。本专利技术所述的他克林-杂环轭联物含有碱部分,药用盐可以通过常规方法由他克林-杂环轭联物的母体化合物合成,通常将游离碱形式的他克林-杂环轭联物与化学计算量的适当酸在水中或者有机溶剂中反应制备,乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇为优选有机溶剂,药用盐可以是无机酸盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐;或有机酸盐,例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和对甲苯磺酸盐。一种他克林-杂环轭联物及其药物组合物在制备抗阿尔茨海默药物中的应用。附图说明图1为本专利技术实施例4的他克林-呋喃轭联物的合成路线。图2为本专利技术实施例4的他克林-呋喃轭联物的高分辨质谱图。图3为本专利技术实施例5的他克林-噻吩轭联物的合成路线。图4为本专利技术实施例5的他克林-噻吩轭联物的高分辨质谱图。图5为本专利技术实施例6的他克林-噻吩轭联物的合成路线。图6为本专利技术实施例6的他克林-噻吩轭联物的高分辨质谱图。图7为本专利技术实施例7的他克林-噻唑轭联物的合成路线。图8为本专利技术实施例7的他克林-噻唑轭联物的高分辨质谱图。图9为本专利技术实施例8的他克林-噻唑轭联物的合成路线。图10为本专利技术实施例8的他克林-噻唑轭联物的高分辨质谱图。图11为本专利技术实施例9的他克林-噻唑轭联物的合成路线。图12为本专利技术实施例9的他克林-噻唑轭联物的高分辨质谱图。图13为本专利技术实施例10的他克林-甲基噻唑轭联物的合成路线。图14为本专利技术实施例10的他克林-甲基噻唑轭联物的高分辨质谱图。图15为本专利技术实施例11的他克林-香草酸轭联物的合成路线。图16为本专利技术实施例11的他克林-香草酸轭联物的高分辨质谱图。图17为本专利技术实施例12的他克林-甲基吡啶轭联物的合成路线。图18为本专利技术实施例12的他克林-甲基吡啶轭联物的高分辨质谱图。图19为本专利技术实施例13的他克林-哒嗪轭联物的合成路线。图20为本专利技术实施例13的他克林-哒嗪轭联物的高分辨质谱图。图21为本专利技术实施例14的他克林-哒嗪轭联物的合成路线。图22为本专利技术实施例14的他克林-哒嗪轭联物的高分辨质谱图。图23为本专利技术实施例15的他克林-吡嗪轭联物的合成路线。图24为本专利技术实施例15的他克林-吡嗪轭联物的高分辨质谱图。图25为本专利技术实施例16的他克林-甲氧基吡嗪轭联物的合成路线。图26为本专利技术实施例16的他克林-甲氧基吡嗪轭联物的高分辨质谱图。图27为本专利技术实施例17的他克林-川芎嗪轭联物的合成路线。图28为本专利技术实施例17的他克林-川芎嗪轭联物的高分辨质谱图。图29为本专利技术实施例18的他克林-苯丙噻吩轭联物的合成路线。图30为本专利技术实施例18的他克林-苯丙噻吩轭联物的高分辨质谱图。图31为本专利技术实施例19的他克林-甲基吲哚轭联物的合成路线。图32为本专利技术实施例19的他克林-甲基吲哚轭联物的高分辨质谱图。图33为本专利技术实施例20的他克林-吲哚轭联物的合成路线。图34为本专利技术实施例20的他克林-吲哚轭联物的高分辨质谱图。图35为本专利技术实施例22的他克林-川芎嗪轭联物对淀粉样蛋白Aβ自聚集的抑制活性。图36为本专利技术实施例23的他克林-川芎嗪轭联物对PC12细胞的神经毒性和神经性保护作用。图37为本专利技术实施例25的他克林-川芎嗪轭联物给药小鼠300秒内的跑步、行走和停滞三种行为模式时间。图38为本专利技术实施例25的他克林-川芎嗪轭联物给药小鼠旷场实验的运动活性。图39为本专利技术实施例25的他克林-川芎嗪轭联物物体识别实验的训练和测试时间。图40为本专利技术实施例25的他克林-川芎嗪轭联物实验动物小鼠海马区HE染色。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步说明,其目的仅在于更好的理解本专利技术的内容而非限制本专利技术的保护范围:实施例1中间体1的合成称取邻氨基苯甲酸(50.0g,364mmol)溶解于100ml甲苯中,加入(45.3ml,437mmol)环己酮,110.6℃回流反应2h,除去约6.8ml水。将混合物冷却至室温,析出针状结晶,进一步冷却至0℃,过滤,并用甲苯(50ml)和乙醇(50ml)洗涤。收集滤饼,真空干燥箱中干燥,得到中间体1白色晶体53.2g,收率67%。实施例2中间体2的合成三颈瓶中依次加入中间体1(67.0g,309mmol)、三氯氧磷(120ml,1.29mol),85℃回流反应2h。冷却至室温,逐滴加入冷的54%KOH水溶液(540g,1000ml),快速搅拌,加入完成后,析出沉淀(黄色固体),上清液pH为10±1。再加入CH2Cl2(1500ml)溶解固体,并用CH2Cl2(3×1000ml)萃取水层,合并有机相,无水MgSO4干燥,过滤,回收溶剂,得到中间体2黄色固体60.0g,收率90%。实施例3氨基他克林的合成三颈瓶中依次加入中间体2(30.0g,0.14mol)、已二胺(54ml,0.42mol)和1.5gKI,200ml正戊醇溶解,140℃回流反应18h。将反应液冷却至0℃,6M的盐酸调pH至1.0,静置分层。水层用冷KOH溶液调pH至10.0,二氯甲烷萃取(3×200ml),合并有机相,饱和NaCl溶液洗涤三次,无水本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种他克林‑杂环轭联物,其特征是具有下述结构:
【技术特征摘要】
1.一种他克林-杂环轭联物,其特征是具有下述结构:其中,2.一种含他克林-杂环轭联物的药物组合物,其特征是包括他克林-杂环轭联物或其药用盐与药学上可接受的辅料,所述的他克林-杂环轭联物,具有下述结构:其中,所述的药用盐,是指任何药用盐,本发明所述的他克林-杂环轭联物含有碱部分,药用盐可以通过常规方法由他克林-杂环轭联物的母体化合物合成,通常将游离碱形式的他克林-杂环轭联物与化学计算量的适当酸在水中...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘天军,李国梁,洪阁,
申请(专利权)人:中国医学科学院生物医学工程研究所,
类型:发明
国别省市:天津,12
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