糖精阿德福韦酯共晶晶型γ及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种由糖精与阿德福韦酯结合形成的糖精阿德福韦酯共晶晶型γ及其两种制备方法，与已公开的糖精阿德福韦酯共晶的粉末X射线衍射(PXRD)、DSC、熔点、红外光谱(FTIR)均不同，是一种新的糖精阿德福韦酯结晶形态。本发明专利技术所述的糖精阿德福韦酯共晶晶型γ的制备工艺简单，制得了新的具有良好稳定性和高特性溶出速率的糖精阿德福韦酯共晶晶型。

【技术实现步骤摘要】
糖精阿德福韦酯共晶晶型γ及其制备方法
本专利技术属于有机药物共晶
，具体涉及糖精与阿德福韦酯按摩尔比1∶1结合形成的糖精-阿德福韦酯共晶的新晶型及其制备方法。
技术介绍
阿德福韦酯是一种口服给药的HBV-DNA聚合酶抑制剂，用于治疗乙型肝炎。阿德福韦酯是阿德福韦的前体药物，阿德福韦酯在体内迅速转化成阿德福韦，阿德福韦可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，从而使病毒的复制受到抑制，发挥抗HBV和疱疹病毒的作用。阿德福韦酯的化学名称是9-[2-[[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(AdefovirDipivoxil)，分子式为C20H32N5O8P，摩尔质量为501.48g/mol，化学结构式如式1所示。阿德福韦酯是一种对湿热不稳定的药物，易于水解，且与晶型有关(IntJPharm，2012，438：327-335；EurJPharmSci，2016，85：141-148)。式1：药物共晶是由两种或多种不同分子，其中一种为药物活性成分(API)，在氢键或其它非共价键(如范德华力、卤键、π-π堆积等)的作用下以固定化学计量比在同一晶格中组成的晶态物质。药物共晶可在不改变药物化学特性，保持其临床疗效的情况下，改善或修饰API的关键物理化学性质和生物药剂学性质，如溶解度，堆密度、可压性、脆碎度、熔点、引湿性、化学和物理稳定性、粉末处理特性、溶出速率及生物利用度等。近些年来，药物共晶作为药物研究领域的热点引起了学术界、药品生产企业及FDA等监管部门的广泛关注，具有广阔的市场前景。例如，诺华公司运用共晶技术研发的沙库比曲缬沙坦钠片(商品名)于2015年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗心力衰竭。其是将血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂沙库必曲制备成沙库比曲缬沙坦钠盐复合物，极大提高了两种难溶性药物的溶解度与溶出速度，提高了生物利用度。专利CN101544670A公开了糖精阿德福韦酯共晶晶型I及其制备方法。专利CN102276652A公开了糖精阿德福韦酯共晶晶型II及其制备方法。专利CN102827204A公开了糖精阿德福韦酯共晶晶型α及其制备方法。专利CN104478933A公开了糖精阿德福韦酯共晶晶相β及其制备方法。经过大量研究，我们发现了糖精阿德福韦酯共晶的一种完全不同于晶型I、晶型II、晶型α和晶型β的新晶型——γ晶型。本专利技术利用挥发法制备的糖精阿德福韦酯共晶，稳定性及特性溶出速率好，且极大提高了共晶的产率，此方法适合连续生产，具有很强的现实应用价值。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种糖精阿德福韦酯共晶晶型γ。本专利技术制备的糖精阿德福韦酯共晶型γ具有如下特征：1、粉末X射线衍射(PXRD)(附图1)仪器：D8AdvanceX射线衍射仪(德国Bruker)波长：1.5406靶：Cu-Kα辐射管压：40kV管流：40mA步长：0.02°扫描速度：2°/min结果：糖精阿德福韦酯共晶型γ在7.28°、8.02°、8.74°、9.99°、10.87°、14.54°、16.06°、16.58°、17.08°、17.61°、19.34°、19.97°、23.16°、26.04°等处有较为明显的特征峰，不同于糖精阿德福韦酯共晶型I(CN101544670A)、糖精阿德福韦酯共晶型II(CN102276652A)、糖精阿德福韦酯共晶晶型α(CN102827204A)和糖精阿德福韦酯共晶晶型β(CN104478933A)，尤其是2θ位于14.54°、17.61°、23.16°、26.04°处的特征峰。2、差示扫描量热法(DSC)(附图2)仪器：NETZSCHDSC204差示扫描热分析仪(德国)范围：45～250℃升温速度：10℃/分钟糖精阿德福韦酯共晶型γ仅在144.0℃处有单一吸热熔融峰。3、熔点仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)糖精阿德福韦酯共晶型γ的熔点为142.6～143.2℃。CN101544670A公开的糖精阿德福韦酯共晶晶型I的熔点为142～144℃。CN102276652A公开的糖精阿德福韦酯共晶晶型II的熔点为138.4～140.3℃。CN102827204A公开的糖精阿德福韦酯共晶晶型α的熔点为138.4～140.0℃。CN104478933A公开的糖精阿德福韦酯共晶晶型β的熔点为142.3～144.5℃。4、红外光谱(FTIR)(附图3)仪器：NicoletImpact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)结果：糖精阿德福韦酯共晶型γ(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为3163、3125、3061、2979、2937、2879、2783、2715、1894、1758、1701、1632、1583、1482、1460、1415、1331、1280、1252、1156、1056、1029、960、879、850、776、759、698、679、641、598、540、469、457、418cm-1，不同于糖精阿德福韦酯共晶型I(CN101544670A)、糖精阿德福韦酯共晶型II(CN102276652A)、糖精阿德福韦酯共晶晶型α(CN102827204A)和糖精阿德福韦酯共晶晶型β(CN104478933A)，尤其是3125、3061、2979、1758、1701、1331、1280、1156cm-1。5、经HPLC测定，糖精阿德福韦酯共晶晶型γ中糖精与阿德福韦酯结合的摩尔比为1∶1。6、扫描电镜图(附图4)仪器：HitachiX650扫描电子显微镜(日本)加速电压：2.0KV发射电流：25mA结果：如附图4所示，糖精阿德福韦酯共晶晶型γ的晶习为一种短柱状晶体。本专利技术所述的糖精阿德福韦酯共晶晶型γ，与单纯阿德福韦酯相比，具有良好的稳定性和特性溶出速率。在高温(60℃)和高湿(92.5％RH)条件下放置30天后，样品含量分别为97.96％和98.09％。特性溶出试验表明，与单纯阿德福韦酯相比，糖精阿德福韦酯共晶晶型γ使阿德福韦酯在水中的特性溶出速率提高约4.05倍。本专利技术要解决的第二个技术问题是提供两种上述糖精阿德福韦酯共晶晶型γ的制备方法。第一种制备糖精阿德福韦酯共晶晶型γ的方法，包括如下步骤：(1)分别配置一定浓度的糖精和阿德福韦酯的乙醇溶液，过滤后置于结晶容器中混合均匀；(2)步骤(1)所得溶液置于50～75℃环境中挥发溶剂，待液体挥发完全得到透明或类白色固体；(3)步骤(2)所得固体于10～40℃真空干燥24h，完全去除溶剂，得到糖精阿德福韦酯共晶晶型γ。进一步的，步骤(1)中，糖精和阿德福韦酯的浓度为0.005～0.09mol/L，优选0.01～0.03mol/L。进一步的，步骤(1)中，糖精的用量是阿德福韦酯的0.5～2倍摩尔当量，优选0.8～1.2倍摩尔当量。进一步的，步骤(2)中，反应在50～75℃进行，优选反应温度为50～55℃。第二种制备糖精阿德福韦酯共晶晶型γ的方法，包括如下步骤：(1)将糖精阿德福韦酯共晶晶型I或晶型α置于容器中，铺展均匀后于烘箱中110～125℃放置5～30min；(2)步骤(1)所得固体取出置于干燥器中，自然冷却至室温，得到糖精阿德福韦酯共本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.糖精阿德福韦酯共晶晶型γ，其特征在于，是由糖精与阿德福韦酯按摩尔比1∶1结合形成；糖精阿德福韦酯共晶晶型γ在7.28°、8.02°、8.74°、9.99°、10.87°、14.54°、16.06°、16.58°、17.08°、17.61°、19.34°、19.97°、23.16°、26.04°等处有较为明显的特征峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3163、3125、3061、2979、2937、2879、2783、2715、1894、1758、1701、1632、1583、1482、1460、1415、1331、1280、1252、1156、1056、1029、960、879、850、776、759、698、679、641、598、540、469、457、418cm‑1处有吸收峰；其DSC仅在144.0℃有单一吸热熔融峰。

【技术特征摘要】
1.糖精阿德福韦酯共晶晶型γ，其特征在于，是由糖精与阿德福韦酯按摩尔比1∶1结合形成；糖精阿德福韦酯共晶晶型γ在7.28°、8.02°、8.74°、9.99°、10.87°、14.54°、16.06°、16.58°、17.08°、17.61°、19.34°、19.97°、23.16°、26.04°等处有较为明显的特征峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3163、3125、3061、2979、2937、2879、2783、2715、1894、1758、1701、1632、1583、1482、1460、1415、1331、1280、1252、1156、1056、1029、960、879、850、776、759、698、679、641、598、540、469、457、418cm-1处有吸收峰；其DSC仅在144.0℃有单一吸热熔融峰。2.一种制备如权利要求1所述的糖精阿德福韦酯共晶晶型γ的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)分别配置一定浓度的糖精和阿德福韦酯的乙醇溶液，过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建军，王宁宁，程林锋，钱帅，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32