【技术实现步骤摘要】
一种制备伊力格鲁司他的方法
本专利技术涉及新的一种制备伊力格鲁司他的方法,伊力格鲁司他是有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂,可用于治疗Ⅰ型戈谢病。本专利技术属于有机合成路线设计及其原材料和中间体制备
技术介绍
伊力格鲁司他是一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂,可用于治疗Ⅰ型戈谢病。2014年8月19日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其以商品名Cerdelga上市,为长期治疗有Ⅰ型戈谢病的成年患者,一种罕见遗传病。2015年,欧盟委员会授予Cerdelga(R)营销权,用于Ⅰ型戈谢病人CYP2D6弱代谢,中速代谢或快速代谢的成年患者的长期治疗。出自健赞公司的药物伊力格鲁司他也在日本得以上市,用于治疗戈谢病。戈谢病发生在葡糖脑苷脂酶不能足够产出的人们,该酶的缺乏引起在脾,肝和骨髓收集脂肪物质。戈谢病引起肝和脾肿大,低红细胞计数(贫血),低血小板计数和骨问题。由于Eliglustat还不具有标准的中文译名,故本申请人在此将其音译为“伊力格鲁司他”。伊力格鲁司他的化学名为:N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺,其结构式为:伊力格鲁司他的制备方法已有许多的研究报道,其中国际专利WO03008399,WO201559679报道了如下的合成路线,以(L)-苯甘胺醇,C为原料,经七步反应制得目标产物。近期中国专利CN104557851报道了一种新的合成方法,该路线以1,4-苯并二噁烷-6-甲醛,D为原料经过亨利反应,还原反应,酰化反应等最终得到目标产物。另外,基于伊 ...
【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)所示伊力格鲁司他的制备方法,
【技术特征摘要】
2017.04.11 CN 20171022774931.一种如式(Ⅰ)所示伊力格鲁司他的制备方法,其制备步骤包括:步骤(1)、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅱ)化合物通过非对映性选择性Aldol反应得到式(Ⅲ)化合物,步骤(2)、式(Ⅲ)化合物通过还原反应,得到式(Ⅳ)化合物,步骤(3)、式(Ⅳ)化合物发生取代反应得到式(Ⅴ)化合物,步骤(4)、式(Ⅴ)化合物与四氢吡咯发生取代反应条件得到式(Ⅵ)化合物,步骤(5)、式(Ⅵ)化合物通过Staudinger反应或氢化反应得到式(Ⅶ)化合物,步骤(6)、式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他,其中,R1选自氢,三卤甲基,异丙基,苯基或卤素取代苯基,苄基或卤素取代苄基;X选自O或S;R2选自甲磺酰酯基,对甲苯磺酰酯基,对硝基苯磺酰酯基或卤素。2.根据权利要求1伊力格鲁司他的制备方法,其特征在于,(1)、所述步骤(1)中非对映性选择性Aldol反应在路易斯酸,有机碱条件下发生;(2)、所述步骤(2)中还原反应的还原剂选自:硼氢化钠,硼氢化锂,二异丙基氨基锂;(3)、所述步骤(3)中取代反应的取代试剂选自:甲磺酰氯,对甲苯磺酰氯,对硝基苯磺酰氯,碘化钠,溴;(4)、所述步骤(4)中取代反应的反应溶剂选自:二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,甲基叔丁基醚。3.根据权利要求1或2任一项所述伊力格鲁司他的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤(1)、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅹa)化合物通过非对映性选择性Aldol反应条件得到式(Ⅲa)化合物,或1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅹb)化合物通过非对映性选择性Aldol反应条件得到式(Ⅲb)化合物,步骤(2)、式(Ⅲa)化合物或(Ⅲb)化合物通过还原反应条件,得到式(Ⅳ)化合物,步骤(3)、式(Ⅳ)化合物发生取代反应条件得到式(Ⅴa)化合物,步骤(4)、式(Ⅴa)化合物与四氢吡咯发生取代反应条件得到式(Ⅵ)化合物,步骤(5)、式(Ⅵ)化合物通过Staudinger反应或氢化反应得到式(Ⅶ)化合物,步骤(6)、式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他,4.根据权利要求1伊力格鲁司他的制备方法,其特征在于:(1)所述步骤(1)中非对映性选择性Aldol反应:在路易斯酸以及有机碱存在下,反应温度为-78℃-20℃,反应时间为0.5h-2h,式(Ⅱ)化合物与1,4-苯并二噁烷-6-甲醛投料比为1:1.2-1:2;所述的路易斯酸包括:氯化铝,氯化铁,四氯化钛,三氟化硼,镧系的三氟甲磺酸盐;所述的有机碱包括:二异丙胺,二乙胺,三乙胺,N,N-二异丙基乙胺;(2)所述步骤(2)中还原反应:在还原剂参与下以甲醇或四氢呋喃/水溶剂下发生反应,反应温度为-20℃-50℃,反应时间为0.5h-5h,所述还原剂为硼氢化钠,硼氢化锂,二异丙基氨基锂;(3)所述步骤(3)中取代反应:溶剂为二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,吡啶;反应温度为-10℃-50℃;反应时间为10h-20h;(4)所述步骤(4)中取代反应:所述反应中式(Ⅴ)化合物与四氢...
【专利技术属性】
技术研发人员:谢平,刘晓宇,焦晓臻,李晓宇,杨红光,施翔,杨飞龙,
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所,
类型:发明
国别省市:北京,11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。