一种制备伊力格鲁司他的方法技术

技术编号:19476132 阅读:90 留言:0更新日期:2018-11-17 08:09
本发明专利技术公开了一种伊力格鲁司他的制备方法。伊力格鲁司他一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂,可用于治疗Ⅰ型戈谢病。本发明专利技术提供了一种伊力格鲁司他的合成方法,其制备方法包括:1,4‑苯并二噁烷‑6‑甲醛与手性配体发生非对映选择性Aldol反应,之后经过还原反应,再通过取代以及Staudinger反应,然后经酰胺化反应制得伊力格鲁司他。该方法原料易得,操作简便,产品收率及纯度高,易于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备伊力格鲁司他的方法
本专利技术涉及新的一种制备伊力格鲁司他的方法,伊力格鲁司他是有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂,可用于治疗Ⅰ型戈谢病。本专利技术属于有机合成路线设计及其原材料和中间体制备

技术介绍
伊力格鲁司他是一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂,可用于治疗Ⅰ型戈谢病。2014年8月19日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其以商品名Cerdelga上市,为长期治疗有Ⅰ型戈谢病的成年患者,一种罕见遗传病。2015年,欧盟委员会授予Cerdelga(R)营销权,用于Ⅰ型戈谢病人CYP2D6弱代谢,中速代谢或快速代谢的成年患者的长期治疗。出自健赞公司的药物伊力格鲁司他也在日本得以上市,用于治疗戈谢病。戈谢病发生在葡糖脑苷脂酶不能足够产出的人们,该酶的缺乏引起在脾,肝和骨髓收集脂肪物质。戈谢病引起肝和脾肿大,低红细胞计数(贫血),低血小板计数和骨问题。由于Eliglustat还不具有标准的中文译名,故本申请人在此将其音译为“伊力格鲁司他”。伊力格鲁司他的化学名为:N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺,其结构式为:伊力格鲁司他的制备方法已有许多的研究报道,其中国际专利WO03008399,WO201559679报道了如下的合成路线,以(L)-苯甘胺醇,C为原料,经七步反应制得目标产物。近期中国专利CN104557851报道了一种新的合成方法,该路线以1,4-苯并二噁烷-6-甲醛,D为原料经过亨利反应,还原反应,酰化反应等最终得到目标产物。另外,基于伊力格鲁司他可由式(Ⅶ)化合物与中间体A制得,所以对于中间体(Ⅶ)化合物的制备显得尤为重要,除上述两种方法外,学者Husain等以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,先制得Garneraldehyde,之后通过格氏反应,脱除丙酮叉,甲磺酰化以及取代反应,最后酸条件下得到中间体。2015年,Overkleeft团队报道了式(Ⅶ)化合物的另外一种合成策略,以WO2010039256报道的中间体E为起始原料,经过脱除保护,甲磺酰化反应,取代反应等一系列反应制得式(Ⅶ)化合物。上述四篇文献的合成路线,虽然在起始原料的应用,手性的控制方法有所不同,但存在一些问题,如国际专利WO03008399,WO201559679中(L)-苯甘胺醇,C为原料的第一步的制备比较困难,且收率较低。中国专利CN104557851的制备方法中催化剂不易制得。Overkleeft团队报道的应用微波反应高温加热的方法不能应用于大规模工业化生产。因此,如何应用现代手性合成方法,采用成熟的不对称合成手段,设计和开发出简洁高效、经济环保和便于工业化大生产的新合成路线,对于此药的发展有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷,通过易得的工业原料和手性辅基来制备伊力格鲁司他,本专利技术提供了一种新的伊力格鲁司他的制备方法。该方法具有简洁高效、方法可控、产品纯度高并易于工业化生产等优点。为实现上述专利技术目的,本专利技术采用如下技术方案:一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂伊力格鲁司他(式(I)化合物)的制备方法,其制备步骤包括:1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅱ)化合物在路易斯酸如:氯化铝,有机碱如:二乙胺,以及N-甲基吡咯烷酮条件下发生非对映选择性Aldol反应得到式(Ⅲ)化合物,之后与还原剂,如硼氢化钠,硼氢化锂,二异丙基丁基锂等反应,得到(1R,2R)-2-叠氮-1-(2,3-二氢[b]-1,4苯并二噁烷-6-基)丙烷-1,3-二醇,式(Ⅳ)化合物,式(Ⅳ)化合物通过取代反应得到(2R,3R)-2-叠氮-3-(2,3-二氢[b][1,4]苯并二噁烷-6-基)-3-羟丙基-4-取代产物式(Ⅴ)化合物,再通过与四氢吡咯发生取代反应得到(1R,2R)-2-叠氮-1-(2,3-二氢[b][1,4]苯并二噁烷-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷基-1-醇式(Ⅵ)化合物以及Staudinger反应或者在氢气条件下,催化量的钯碳参与下得到(1R,2R)-2-氨基-1-(2,3-二氢[b][1,4]苯并二噁烷-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷基-1-醇式(Ⅶ)化合物,然后与中间体A反应制得伊力格鲁司他。R1选自氢,三卤甲基,异丙基,苯基或卤素取代苯基,苄基或卤素取代苄基;;X选自O,S;R2选自甲磺酰酯基,对甲苯磺酰酯基,对硝基苯磺酰酯基或卤素。此外,本专利技术还提出如下附属技术方案:(1)所述式(Ⅱ)化合物与市售1,4-苯并二噁烷-6-甲醛在有机溶剂中反应,反应温度在-78℃-20℃,反应时间为0.5h-2h,式(Ⅱ)化合物与1,4-苯并二噁烷-6-甲醛投料比为1:1.2-1:2;所述的路易斯酸包括:氯化铝,氯化铁,四氯化钛,三氟化硼,镧系的三氟甲磺酸盐;所述的有机碱包括:二异丙胺,二乙胺,三乙胺,N,N-二异丙基乙胺;其中原料式(Ⅱ)化合物中:R1选自氢,三卤甲基,异丙基,苯基或卤素取代苯基,苄基或卤素取代苄基;X选自O,S,(2)所述式(Ⅲ)化合物在还原剂参与下以甲醇或四氢呋喃/水溶剂下发生反应,反应温度为-20℃-50℃,反应时间为0.5h-5h,得到式(Ⅳ)化合物;所述还原剂为硼氢化钠,硼氢化锂,二异丙基丁基锂;R1选自氢,三卤甲基,异丙基,苯基或卤素取代苯基,苄基或卤素取代苄基,(3)所述式(Ⅳ)化合物与取代试剂在有机溶剂中反应得到式(Ⅴ)化合物;所述溶剂为二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,吡啶;反应温度为-10℃-50℃;反应时间为10h-20h;R2选自甲磺酰酯基,对甲苯磺酰酯基,对硝基苯磺酰酯基或卤素,(4)所述式(Ⅴ)化合物与四氢吡咯在有机溶剂中反应得到式(Ⅵ)化合物;所述反应中式(Ⅴ)化合物与四氢吡咯的投料比为1:3;所述溶剂为二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,甲基叔丁基醚;反应温度为0℃-100℃;反应时间为15h-20h;R2选自甲磺酰酯基,对甲苯磺酰酯基,对硝基苯磺酰酯基或卤素,(5)所述式(Ⅵ)化合物发生Staudinger反应:所述反应溶剂为:四氢呋喃,二氧六环,水;所述氢化反应:反应溶剂为甲醇,乙醇,乙酸乙酯,乙腈;所述催化剂为钯碳,氢氧化钯;两种反应条件下均能得到式(Ⅶ)化合物;所述反应温度为0℃-50℃;反应时间为30h-40h,(6)式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他,另外,本专利技术还提供了一种可用于制备伊力格鲁司他原料式(Ⅱ)化合物的方法,其结构式如下所示:R1选自氢,三卤甲基,异丙基,苯基或卤素取代苯基,苄基或卤素取代苄基。所述原料式(Ⅱ)化合物中式(Ⅹ)化合物的方法,4位R1取代的(S)-1,3-恶唑烷-2-硫酮的制备方法为:4位R1取代的S(-)甘氨醇与二硫化碳,双氧水在无水乙醇中反应制得式(Ⅸ)化合物,之后与中间体B发生缩合反应得到式(Ⅹ)化合物;其中原料4位R1取代的(S)-1,3-恶唑烷-2-硫酮中:所述制备伊力格鲁司他原料式(Ⅱ)化合物中式(Ⅹ)化合物的方法,其反应温度为60℃-90℃,反应时间为10h-20h;式(Ⅸ)化合物与中间体B的缩合反应,所述缩合剂为HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)所示伊力格鲁司他的制备方法,

【技术特征摘要】
2017.04.11 CN 20171022774931.一种如式(Ⅰ)所示伊力格鲁司他的制备方法,其制备步骤包括:步骤(1)、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅱ)化合物通过非对映性选择性Aldol反应得到式(Ⅲ)化合物,步骤(2)、式(Ⅲ)化合物通过还原反应,得到式(Ⅳ)化合物,步骤(3)、式(Ⅳ)化合物发生取代反应得到式(Ⅴ)化合物,步骤(4)、式(Ⅴ)化合物与四氢吡咯发生取代反应条件得到式(Ⅵ)化合物,步骤(5)、式(Ⅵ)化合物通过Staudinger反应或氢化反应得到式(Ⅶ)化合物,步骤(6)、式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他,其中,R1选自氢,三卤甲基,异丙基,苯基或卤素取代苯基,苄基或卤素取代苄基;X选自O或S;R2选自甲磺酰酯基,对甲苯磺酰酯基,对硝基苯磺酰酯基或卤素。2.根据权利要求1伊力格鲁司他的制备方法,其特征在于,(1)、所述步骤(1)中非对映性选择性Aldol反应在路易斯酸,有机碱条件下发生;(2)、所述步骤(2)中还原反应的还原剂选自:硼氢化钠,硼氢化锂,二异丙基氨基锂;(3)、所述步骤(3)中取代反应的取代试剂选自:甲磺酰氯,对甲苯磺酰氯,对硝基苯磺酰氯,碘化钠,溴;(4)、所述步骤(4)中取代反应的反应溶剂选自:二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,甲基叔丁基醚。3.根据权利要求1或2任一项所述伊力格鲁司他的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤(1)、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅹa)化合物通过非对映性选择性Aldol反应条件得到式(Ⅲa)化合物,或1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅹb)化合物通过非对映性选择性Aldol反应条件得到式(Ⅲb)化合物,步骤(2)、式(Ⅲa)化合物或(Ⅲb)化合物通过还原反应条件,得到式(Ⅳ)化合物,步骤(3)、式(Ⅳ)化合物发生取代反应条件得到式(Ⅴa)化合物,步骤(4)、式(Ⅴa)化合物与四氢吡咯发生取代反应条件得到式(Ⅵ)化合物,步骤(5)、式(Ⅵ)化合物通过Staudinger反应或氢化反应得到式(Ⅶ)化合物,步骤(6)、式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他,4.根据权利要求1伊力格鲁司他的制备方法,其特征在于:(1)所述步骤(1)中非对映性选择性Aldol反应:在路易斯酸以及有机碱存在下,反应温度为-78℃-20℃,反应时间为0.5h-2h,式(Ⅱ)化合物与1,4-苯并二噁烷-6-甲醛投料比为1:1.2-1:2;所述的路易斯酸包括:氯化铝,氯化铁,四氯化钛,三氟化硼,镧系的三氟甲磺酸盐;所述的有机碱包括:二异丙胺,二乙胺,三乙胺,N,N-二异丙基乙胺;(2)所述步骤(2)中还原反应:在还原剂参与下以甲醇或四氢呋喃/水溶剂下发生反应,反应温度为-20℃-50℃,反应时间为0.5h-5h,所述还原剂为硼氢化钠,硼氢化锂,二异丙基氨基锂;(3)所述步骤(3)中取代反应:溶剂为二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,吡啶;反应温度为-10℃-50℃;反应时间为10h-20h;(4)所述步骤(4)中取代反应:所述反应中式(Ⅴ)化合物与四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员:谢平刘晓宇焦晓臻李晓宇杨红光施翔杨飞龙
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所
类型:发明
国别省市:北京,11

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