一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用，

【技术实现步骤摘要】
一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用
本专利技术属于化学医药领域，涉及一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用。
技术介绍
炎症(inflammation)是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。血管反应是炎症过程的中心环节。炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。5-脂氧合酶(5-lipoxygenaseenzyme，5-LOX)是代谢花生四烯酸产生炎症介质白三烯类化合物的关键酶。5-LOX的调节对炎症相关疾病的发生和发展有重要的作用，该酶被认为是抗炎药物设计的重要靶标之一。齐留通(zileuton)是目前惟一进入临床研究并作为处方药使用的5-LOX抑制剂，用于治疗哮喘相关的疾病。前列腺素E合成酶(MicrosomalprostaglandinE-2synthase-1，mPGES-1)是代谢花生四烯酸产生炎症介质前列腺素类化合物的关键酶。mPGES-1在1999年被发现，它位于前列腺素类炎症介质产生通路的最末端，仅在炎症诱导下才上调表达量，mPGES-1被认为是可避免毒副作用的炎症药物靶标，目前还没有mPGES-1抑制剂进入临床试验。
技术实现思路
本专利技术公开了一种脲类衍生物，其结构通式为式Ⅰ其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、OH、F或CH3。本专利技术还涉及所述化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。进一步地，一些优选的方案中所述化合物式Ⅰ为本专利技术的另一目的公开了所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：具体合成方法为：其合成步骤如下：1)在合适的溶剂中，向2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇、三乙胺的DCM溶液中滴加甲烷磺酰氯，搅拌2小时，升至室温后加水分层，分离萃取，洗涤、干燥有机相后，真空除去溶剂，即可得油状物的2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基甲磺酸；2)以二氯甲烷为溶剂，向上一步得到的油状物中，加入50％的盐酸羟胺和三乙胺，回流，用水淬灭反应，经后续处理可得N-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)羟胺；3)将上一步得到的N-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)羟胺用KOCN和浓盐酸处理得到1-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-羟基脲；4)以H2O:EtOH(1:1)为溶剂，PdNPs(0.4mmol％Pd)为催化剂，向前面得到的1-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-羟基脲中加入相应的硼酸和无机碱，将混合物在氮气气氛下于60℃剧烈搅拌10分钟，经后续处理得到最终的固体产物。进一步地，所述步骤1)中的溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、正戊烷、正己烷等，优选二氯甲烷。进一步地，所述步骤2)中回流时间为1.5小时至4小时，优选2小时。进一步地，所述步骤4)中的无机碱可以是碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯等，优选碳酸钾。本专利技术的另一目的提供了所述的化合物式Ⅰ作为5-脂氧合酶抑制剂和/或前列腺素E合成酶抑制剂的应用。本专利技术的另一目的提供了所述的化合物式Ⅰ在预防或治疗炎症相关疾病药物中的应用。进一步地，所述炎症选自妇科类炎症、肝炎、心肌炎、脑炎、肾炎、肺炎、气管炎、咽炎、牙周炎、胃炎、肠炎等。本专利技术所述的药学上可接受的盐是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，包括但并不限于，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。本专利技术所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。具体的实施方式实施例1：1-羟基-1-(2-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲的合成1-1、2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基甲磺酸的合成：向0℃的2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(10.0g，46.93mmol)，三乙胺(10.8g，106.73mmol)的DCM(50mL)溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯MsCl(9.9g，86.43mmol)，在30分钟内滴加完。将混合物再搅拌2小时，然后升温至室温。加入水(50mL)，分离DCM层，水相再用DCM萃取两次(2×30mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得淡油状物2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基甲磺酸，产量13.53g，产率为99％，该产物不经进一步纯化而直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.16(s,3H),3.27(d,1H),3.56(d,1H),5.66(t,1H),5.92(d,1H),7.02-7.28(m,4H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:39.54,40.62,54.46,87.41,124.93,125.21,126.28,128.57,140.16,144.26.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:292[M+H].1-2、N-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)羟胺的合成：在真空泵上干燥30分钟后，将合成步骤1-1得到的油状物(13.53g，46.47mmol)溶于30mL二氯甲烷中。向该溶液中加入50％的盐酸羟胺(9.5g，136.71mmol)和三乙胺(7.8g，77.08mmol)。将该反应混合物回流2小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，真空蒸发得到油状物，通过快速柱色谱(二氧化硅，1:1己烷/乙酸乙酯)纯化。得到N-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)羟胺，产量10.07g，产率是95％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.96(s,1H),2.02(s,1H),3.23-3.42(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脲类衍生物，其结构通式为式Ⅰ，

【技术特征摘要】
1.一种脲类衍生物，其结构通式为式Ⅰ，其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、OH或CH3。2.如权利要求1所述的化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。3.如权利要求1所述的化合物式Ⅰ，其特征是，选自以下化合物：4.如权利要求1所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：5.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：王若锴，
申请(专利权)人：王若锴，
类型：发明
国别省市：山东,37