一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，属于有机合成技术领域。本发明专利技术以5‑溴‑2‑硝基吡啶和1‑叔丁氧羰基哌嗪为起始原料，得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑硝基‑3‑吡啶基)哌嗪，然后在水合肼、六水三氯化铁以及活性碳的作用下，还原1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑硝基‑3‑吡啶基)哌嗪，得到抗癌药帕博昔布的重要中间体1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)哌嗪。本发明专利技术采用的还原方法反应温度为80℃，反应时间为14～16h，且利用乙醇重结晶，合成的目标产物纯度高达98％，收率高达98％，由此可知，本发明专利技术方法合成的产物纯度高，后处理简单，适合于工业化大生产，具有十分广泛的用途和潜在的经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺
本专利技术属于有机合成
，涉及一种抗癌药的合成，更具体地说，本专利技术涉及一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺。
技术介绍
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康、严重影响妇女身心健康甚至危及生命的恶性肿瘤之一。Palbociclib(帕博西林，帕博昔布，商品名Ibrance)作为一种首创新药，在治疗雌激素受体阳性(estrogenreceptor(ER)-positive，ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(growthfactorreceptor2(HER2)-negative，HER2-)晚期乳腺癌时，对患者设计个性化治疗方案，推进癌症治疗的个性化提供了蓝本。Palbociclib是2015年由辉瑞公司开发，联合来曲唑、氟维司群治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的绝经后晚期乳腺癌疾病的一种口服药物。它是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂。Palbociclib的制备过程中，1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪作为其重要的中间体，直接影响到Palbociclib的生产成本。在已公开的现有技术中，大多采用瑞尼镍或钯碳加氢还原的方法合成该中间体，但是瑞尼镍和钯碳价格较高，后处理麻烦，反应时间较长，达42h，工业化生产成本高；现有技术中也有采用在高压下反应制得该中间体的文献报道，但这种合成方法对设备要求较高，也不利于工业化生产；另外，现有技术采取水合肼与贵金属Ni等联用，以及氯化亚锡，铁粉等还原方法合成该物质，这些方法同样存在缺陷，例如后处理工艺繁琐，原料成本高，产物收率低等。基于此，特提出本申请。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的问题和缺陷，本专利技术的目的是提供一种合成抗癌药帕博昔布重要中间体的新方法，本专利技术方法简单易操作、后处理方便，产物收率高、纯度高，另外，本专利技术方法与传统生产该中间体的方法相比，其生产成本降低，适用于大规模工业化生产。本专利技术所述的抗癌药帕博昔布的重要中间体具体为1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪，所述1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪的结构式如下式一所示：为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供的一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，用水合肼与三氯化铁六水合物、活性碳联用，还原1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，得到抗癌药帕博昔布的重要中间体1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪。上述所述的一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，具体采用如下技术方案，包括如下步骤：室温下，向三口圆底烧瓶中依次加入1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪、三氯化铁六水合物、活性炭和乙醇，升温到80℃反应0.5h，然后降温到65℃，缓慢滴加水合肼，继续升温到80℃，搅拌反应14～16h，趁热过滤，再用乙醇洗涤数次，减压除去大部分乙醇，冷却析出黄色固体，最后过滤，干燥，用乙醇重结晶，得黄色针状固体1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪，即所述的抗癌药帕博昔布重要中间体；所述1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪结构式如下式二所示：进一步地，上述技术方案中所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪与水合肼的摩尔比为0.38：1～1.27：1。进一步地，上述技术方案中所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪与三氯化铁六水合物摩尔比为3.33：1～100：1。进一步地，上述技术方案中所述的活性炭与1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的质量比为0.039：1～0.18：1。进一步地，上述技术方案中所述的乙醇洗涤次数优选为3次。进一步地，上述技术方案中所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪采用如下方法制备而成，包括如下步骤：室温下，向圆底烧瓶中依次加入5-溴-2-硝基吡啶、二甲亚砜和水，搅拌条件下加入碳酸钾和1-叔丁氧羰基哌嗪，然后升温至70℃，在氮气保护下搅拌反应48h，冷却析出固体，过滤，水洗滤饼，再将所得滤饼在甲苯中分散，减压浓缩，加入适量甲苯，加热回流重结晶，自然冷却，析出固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得到所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，所述1-叔丁氧羰基哌嗪结构式如下式三所示：进一步地，上述技术方案中所述的5-溴-2-硝基吡啶与二甲亚砜的配比为10g：35ml。进一步地，上述技术方案中所述的5-溴-2-硝基吡啶与水的配比为10g：7.5ml。进一步地，上述技术方案中所述的5-溴-2-硝基吡啶与碳酸钾的质量比为4：3。进一步地，上述技术方案中所述的5-溴-2-硝基吡啶与1-叔丁氧羰基哌嗪的质量比为10：11.9。进一步地，上述技术方案中所述的加热回流的时间优选为2h。本专利技术上述所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的合成路线如下式四所示：本专利技术上述所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪的合成路线如下式五所示：与现有技术相比，本专利技术涉及的一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺具有如下有益效果：本专利技术方法合成路线简单，还原方法可行，生产成本较低，后处理也十分简单，不需要特殊处理，且合成的产物收率可高达98％，纯度高达98％，适合于工业化大生产，具有十分广泛的用途和潜在的经济效益。附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的中间产物1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的核磁共振氢谱(1HNMR)图；图2为本专利技术实施例1制备得到的目标产物1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪的核磁共振氢谱(1HNMR)图；图3为本专利技术实施例1制备得到的中间产物1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的质谱(MS)图；图4为本专利技术实施例1制备得到的目标产物1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪的质谱(MS)图；图5为本专利技术实施例1制备得到的中间产物1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的高效液相色谱(HPLC)图；图6为本专利技术实施例1制备得到的目标产物1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪的高效液相色谱(HPLC)图。具体实施方式下面对本专利技术的实施案例作详细说明。本实施案例在本专利技术技术方案的前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施案例。根据本申请包含的信息，对于本领域技术人员来说可以轻而易举地对本专利技术的精确描述进行各种改变，而不会偏离所附权利要求的精神和范围。应该理解，本专利技术的范围不局限于所限定的过程、性质或组分，因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本专利技术的特定方面。实际上，本领域或相关领域的技术人员明显能够对本专利技术实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。为了更好地理解本专利技术而不是限制本专利技术的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：室温下，向三口圆底烧瓶中依次加入1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑硝基‑3‑吡啶基)哌嗪、六水三氯化铁、活性炭和乙醇，升温到80℃反应0.5h，然后降温到65℃，缓慢滴加水合肼，继续升温到80℃，搅拌反应14～16h，趁热过滤，再用乙醇洗涤数次，减压除去大部分乙醇，冷却析出黄色固体，最后过滤，干燥，用乙醇重结晶，得黄色针状固体1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)哌嗪，即所述的抗癌药帕博昔布重要中间体；所述目标产物1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)哌嗪的结构式如下式一所示，所述1‑叔丁氧羰基‑4‑(6‑硝基‑3‑吡啶基)哌嗪结构式如下式二所示：

【技术特征摘要】
1.一种抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：室温下，向三口圆底烧瓶中依次加入1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪、六水三氯化铁、活性炭和乙醇，升温到80℃反应0.5h，然后降温到65℃，缓慢滴加水合肼，继续升温到80℃，搅拌反应14～16h，趁热过滤，再用乙醇洗涤数次，减压除去大部分乙醇，冷却析出黄色固体，最后过滤，干燥，用乙醇重结晶，得黄色针状固体1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪，即所述的抗癌药帕博昔布重要中间体；所述目标产物1-叔丁氧羰基-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪的结构式如下式一所示，所述1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪结构式如下式二所示：2.根据权利要求1所述的抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，其特征在于：所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪与水合肼的摩尔比为0.38：1～1.27：1。3.根据权利要求1所述的抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，其特征在于：所述的1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪与六水三氯化铁摩尔比为3.33：1～100：1。4.根据权利要求1所述的抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，其特征在于：所述的活性炭与1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪的质量比为0.039：1～0.18：1。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：任家强，张建新，陈祺，李陵岚，陈勇，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42