新型吲哚酮化合物及其制法和药物用途制造技术

技术编号:19476022 阅读:36 留言:0更新日期:2018-11-17 08:06
本发明专利技术公开了式I化合物所示新型吲哚酮类化合物及其生理上可接受的盐,溶剂化物以及结晶形式,含有所述化合物的药物制剂,以及所述化合物的抗肿瘤作用。

【技术实现步骤摘要】
新型吲哚酮化合物及其制法和药物用途
本专利技术涉及通式I的新型吲哚酮类化合物以及生理上可接受的盐,这些化合物在肿瘤治疗中的用途,以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
吲哚酮结构是抗肿瘤药物研究中的优势骨架之一,近年来受到药物化学家的密切关注。具有单吲哚酮优势骨架的化合物广泛存在于抗肿瘤药物和合成小分子中,目前,已有十余种单吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物处于临床前研究、临床研究和已上市阶段。其中,Sunitinib在2006年已经上市,主要用于临床治疗恶性间质瘤或转移性肾细胞癌。Toceranibphosphate在2009年获得批准成功上市,用于肿瘤的治疗。靛玉红(Indirubin)及其衍生物是具有双吲哚酮优势骨架的代表性化合物,天然产物靛玉红、异靛红等都具有良好的抗肿瘤活性。其中,靛玉红是传统中药当归龙荟丸中抗肿瘤的有效成分,在临床上被用于抗慢性粒细胞型白血病的治疗;其衍生物靛玉红-3'-肟(Indirubin-3'-oxime,IM)具有较靛玉红更高的抗肿瘤活性,被证明是多种激酶(CDKs、ProteinkinaseC、Caseinkinase1、GSK-3等)的有效抑制剂,还具有抗HIV、抗血管生成等活性。然而,该类化合物由于包含大的共轭基团,其溶解性差和生物利用度低。本专利技术巧妙地将双吲哚酮结构中一个五元杂环剖裂,破坏大的共轭体系,同时又保留了单吲哚酮的优势骨架,设计合成了一系列结构简单而新颖的具有抗肿瘤作用的新型吲哚酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式I所示的新型吲哚酮类化合物。本专利技术的另一目的在于提供式I所示的新型吲哚酮类化合物、活性中间体及其类似物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供式I所示的化合物在肿瘤治疗中的用途。为了完成本专利技术的目的,本专利技术采用如下技术方案:本专利技术是涉及具有通式I的新型化合物及生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、硝基、卤素、氨基或-NHCOR3;R2选自-COR4或-NHR4,R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡咯、N-甲基哌啶或C1-C4烷基;R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基;所述取代基选自1个或多个羟基、甲氧基、卤素、咪唑基、环己基、N-甲基哌嗪、含有1~3个杂原子的五元环烷基、含有1~3个杂原子的六元环烷基或含有1~3个杂原子的七元环烷基。优选的R1为硝基、氢、卤素、-NHCOR3,优选的R3为苯基、1个或多个卤素取代的苯基、1个或多个甲氧基取代的苯基、吡咯、N-甲基哌啶、C1-C4烷基;优选的R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩、吲哚、吡咯、咪唑并哒嗪,优选的取代基为1个或多个羟基或卤素、环己基、N-甲基哌嗪、1,3-间二氧杂环。优选的式I化合物,包括但不限定于,通式IA所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、硝基、卤素;R4选自取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基;其中,R4为取代的苯基时,所述取代基选自1个或多个羟基、咪唑基、环己基、1,3-间二氧杂环;R4为所述其他基团时,所述取代基选自1个或多个卤素。优选的式I化合物,包括但不限定于,通式IB所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐:其中,R3选自苯基、1个或多个卤素取代的苯基、1个或多个甲氧基取代的苯基、吡咯、N-甲基哌啶、C1-C4烷基;R4选自N-甲基哌嗪取代的苯基、嘧啶基。本专利技术还公开了制备式I化合物的重要活性中间体,包括但不限定于,通式II所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、硝基、卤素;R4选自取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基;其中,R4为取代的苯基时,所述取代基选自1个或多个羟基、咪唑基、环己基、1,3-间二氧杂环;R4为所述其他基团时,所述取代基选自1个或多个卤素。最优选的化合物选自下列群组:本专利技术还公开了制备本专利技术化合物的方法,包括以下步骤:式III化合物与式IV化合物反应生成式II重要中间体,后者在脱水生成的式IA化合物:其中,R1选自氢、硝基、卤素;R4选自取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基;其中,R4为取代的苯基时,所述取代基选自1个或多个羟基、咪唑基、环己基、1,3-间二氧杂环;R4为所述其他基团时,所述取代基选自1个或多个卤素。以5-硝基吲哚-2-酮为原料生成N-乙酰基烯醚中间体V,再与芳胺反应得到烯胺化合物VI,分别经水解、还原反应获得化合物VII、化合物VIII,再与不同羧酸经缩合反应得到式IB化合物:其中,R3选自苯基、1个或多个卤素取代的苯基、1个或多个甲氧基取代的苯基、吡咯、N-甲基哌啶、C1-C4烷基;R4选自N-甲基哌嗪取代的苯基、嘧啶基。根据本专利技术,本专利技术化合物可以异构体的形式存在,而且通常所述的“本专利技术化合物”包括该化合物的异构体。本专利技术化合物可存在双键的顺反异构体,本专利技术包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体,本专利技术涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物,如果需要单一异构体可根据常规方法分离。本专利技术再一方面还涉及以本专利技术化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下述通式I表示的新型吲哚酮类化合物及其生理上可接受的盐:

【技术特征摘要】
2017.04.11 CN 20171022624071.一种由下述通式I表示的新型吲哚酮类化合物及其生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、硝基、卤素、氨基或-NHCOR3;R2选自-COR4或-NHR4,R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡咯、N-甲基哌啶或C1-C4烷基;R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基;所述取代基选自1个或多个羟基、甲氧基、卤素、咪唑基、环己基、N-甲基哌嗪、含有1~3个杂原子的五元环烷基、含有1~3个杂原子的六元环烷基或含有1~3个杂原子的七元环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的化合物是通式IA所示的化合物及生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、硝基、卤素;R4选自取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基;其中,R4为取代的苯基时,所述取代基选自1个或多个羟基、咪唑基、环己基、1,3-间二氧杂环;R4为所述其他基团时,所述取代基选自1个或多个卤素。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的化合物是通式IB所示的化合物及生理上可接受的盐:其中,R3选自苯基、1个或多个卤素取代的苯基、1个或多个甲氧基取代的苯基、吡咯、N-甲基哌啶、C1-C4烷基;R4选自N-甲基哌嗪取代的苯基、嘧啶基。4.权利要求1所述化合物的活性中间体,其特征在于,所述的活性中间体是通式II所示的化合物及生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、硝基、卤素;R4选自取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲...

【专利技术属性】
技术研发人员:肖志艳颜磊周安东来芳芳陈晓光
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所
类型:发明
国别省市:北京,11

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