一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体。通式如下(I)

【技术实现步骤摘要】
一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体及其制备方法
本专利技术涉及双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体及其制备方法，属于有机合成

技术介绍
多官能团有机化合物是一类非常重要的化合物。很多多官能团有机合成中间体是染料、农药、医药等行业的重要原料，是有机精细化工品的重要门类，因而备受药物学家和化学家的关注。然而羟基酰氧基双酰胺类药物中间体目前成熟的研究还比较少，因而研究开发出具有更具实用的新型羟基酰氧基双酰胺类药物中间体就显得尤为必要。在本专利中，我们制备了一类结构新颖的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体，并研究了该新型的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法。该类药物中间体可用于免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂类药物的合成。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于探索提供药物中间体双羟基酰氧基双酰胺类化合物。本专利技术提出了同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类化合物(I)：其中，式中R1为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R2为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R3为氢或氯，R4为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。所述结构式包括如下化学式中的任意一种：合成所述的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体的方法，所述方法包括以下合成路径：所述方法具体包括以下步骤：将邻羟基苯甲酸与酮醛、胺和异腈按摩尔比1：0.5-2：0.5-2：0.5-2依次加入装有甲醇的烧瓶中，在30℃下反应，反应24小时后，加入硼氢化钠，摩尔用量为邻羟基苯甲酸的0.6-2倍，在30℃下继续搅拌1-5小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。所述的酮醛为对位取代的苯乙酮醛衍生物，包括对氯苯乙酮醛、对溴苯乙酮醛、对甲基苯乙酮醛、对异辛基苯乙酮醛或对正庚基苯乙酮醛。所述的异腈为含酯基的异腈，包括乙酸甲酯异腈、乙酸乙酯异腈或乙酸异己酯异腈。所述的羧酸为取代邻羟基苯甲酸，包括邻羟基苯甲酸或4-氯邻羟基苯甲酸。所述的胺为各种脂肪族胺或芳香族胺，包括甲胺、乙胺、异丙胺、正己胺、苯胺、对氯苯胺中的任意一种。本专利技术有益效果如下：1.本专利技术报道了一类新型的同时含有两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体；2.本专利技术提供了一类新型的同时含有两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，具体为以邻羟基苯甲酸衍生物与芳基酮醛、胺以及含有酯基的异腈发生Ugi反应，生成的产物在还原剂硼氢化钠的作用下生成一类新型的同时含有两个羟基、一个酰氧基、两个酰胺基的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体的新方法。具体实施方式下面结合实施例来进一步说明本专利技术(I)式中化合物的制备和应用效果。仪器及试剂：熔点用X4型熔点仪(北京第三光学仪器厂生产)测定，温度计未经校正；1HNMR和13CNMR用VarianMercury400型400MHz核磁共振仪或者VarianMercury600型600MHz核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d6)为溶剂，TMS为内标；MS使用FinniganTrace质谱仪测定；元素分析使用VarioELIII元素分析仪测定；所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯。溶剂甲苯是经过重蒸干燥过的，三乙胺也是通过重蒸处理过的。实施例1的制备向50mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(1mmol)、对氯苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸甲酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.452g白色晶体6a，产率91％。HRMSCalculatedfor[C26H25ClN2O6+H]+:497.1479,Found:497.1540.实施例2向500mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(10mmol)、对氯苯乙酮醛(10mmol)、苄胺(10mmol)和乙酸甲酯基异腈(11mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(100mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(12mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到4.37g白色晶体6a，产率88％。实施例3向5mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(0.1mmol)、对氯苯乙酮醛(0.1mmol)、苄胺(0.1mmol)和乙酸甲酯基异腈(0.11mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(1mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(0.12mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.048g白色晶体6a，产率97％。实施例4向50mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(1mmol)、对氯苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸甲酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为二氯甲烷(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂二氯甲烷，残留物柱层析无法得到6a。实施例5向50mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(1mmol)、对氯苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸甲酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析无法得到6a。实施例6的制备向50mL烧瓶中加入对氯邻羟基苯甲酸(1mmol)、对甲基苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸异辛酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.524g淡黄色油6b，产率86％。HRMSCalculatedfor[C34H41ClN2O6+H]+:609.2731,Found:609.2915.实施例7的制备向50mL烧瓶中加入对氯邻羟基苯甲酸(1mmol)、对溴苯乙酮醛(1mmol)、正己胺(1mmol)和乙酸正庚基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.542g淡黄色油6c，产率83％。HRMSCalculatedfor[C31H42BrClN2O6+H]+:653.1993,Found:653.2130.上述的实施例仅为本专利技术的优选技术方案，而不应视为对于本专利技术的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本专利技术的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体，其特征在于，具有通式(I)表达的结构：

【技术特征摘要】
1.一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体，其特征在于，具有通式(I)表达的结构：其中，式中R1为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R2为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R3为氢或氯，R4为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。2.权利要求1所述的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体类药物中间体，其特征在于，所述结构式包括3.权利要求1所述的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，合成路径如下：将邻羟基苯甲酸与酮醛、胺和异腈依次加入装有甲醇的烧瓶中，在20-40℃下反应，反应20-30小时后，加入硼氢化钠，在20-40℃下继续搅拌1-5小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。4.权利要求3所述的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的酮醛为对位取代的苯乙酮醛衍生物，包括对氯苯乙酮醛、对...

【专利技术属性】
技术研发人员：王龙，田安琪，刘明国，黄年玉，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42