一种左乙拉西坦杂质以及合成方法技术

本发明专利技术提供了一种左乙拉西坦的杂质及其合成方法，该方法为将4‑氯丁酰氯与氯化亚砜、盐酸、N‑氯代琥珀酰亚胺加热回流反应后减压蒸馏除去氯化亚砜后得2，4‑二氯丁酰氯；(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐和无机碱加入到有机溶剂中，然后加入2，4‑二氯丁酰氯进行缩合反应，最后经四次打浆制备得到杂质IV。本发明专利技术属于首次报道该杂质，同时合成路线工艺简单，收率良好，得到产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦杂质以及合成方法
：本专利技术涉及一种左乙拉西坦杂质以及合成方法，属于医药化工领域。
技术介绍
：左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型的抗癫痫药物，其化学名为(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，日最大摄入量为3000mg，结构式如式V所示：CN1583721A和WO2004069796等专利报道左乙拉西坦可由式II所示的4-氯丁酰氯和式III所示的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，在碱性条件下缩合然后环合得到，合成路线如下所示：其中左乙拉西坦杂质可能在上述制备过程中会产生，其结构式如下：从结构上判断，该杂质是因原料4-氯丁酰氯中存在2，4-二氯丁酰氯，2，4-二氯丁酰氯和(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在碱性条件下缩合得到。4-氯丁酰氯由γ-丁内酯和氯化亚砜在氯化锌催化下制备得到，由于4-氯丁酰氯α位置氢原子比较活泼，在制备过程中不可避免引入氯代杂质，即2，4-二氯丁酰氯。所以在左乙拉西坦中极有可能引入该杂质。该杂质和左乙拉西坦结构类似，在精制过程中难以去除，且该杂质含有两个氯离子，含氯片段均被认为是具有基因毒性的警示结构，因此研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对左乙拉西坦原料药的质量控制有非常重要的意义。
技术实现思路
：本专利技术提供了一种左乙拉西坦合成相关杂质，其结构式如下式IV所示：化学名为(S)-N-(1-氨基-1-酮代-2-丁基)-2,4-二氯丁酰胺，其合成路线如下所示：具体反应步骤为：(1)将4-氯丁酰氯与氯化亚砜、盐酸、N-氯代琥珀酰亚胺加热回流反应后减压蒸馏除去氯化亚砜后得2，4-二氯丁酰氯；(2)(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和无机碱加入到有机溶剂中，然后加入2，4-二氯丁酰氯进行缩合反应得到杂质IV。其中步骤(1)氯化亚砜摩尔用量为4-氯丁酰氯摩尔量的0.8～1.5倍；所述N-氯代琥珀酰亚胺摩尔用量为4-氯丁酰氯摩尔量的1.5～2.5倍；所述盐酸用量摩尔用量为4-氯丁酰氯摩尔量的0.01～0.05倍。步骤(2)所述无机碱选自：碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述有机溶剂选自：乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。步骤(2)所述2，4-二氯丁酰氯摩尔用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔量的0.9～1.3倍，所述无机碱的摩尔用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔量的1.5～3.0倍，所述有机溶剂的重量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐重量的10～30倍。本专利技术属于首次报道该杂质，同时合成路线工艺简单，收率良好，得到产物纯度高。具体实施方式：实施例1制备2，4-二氯丁酰氯向2000mL四口瓶中加入564g4-氯丁酰氯(4.0mol)、1068gN-氯代琥珀酰亚胺(6.0mol)、476g氯化亚砜(4.0mol)和2mL精制盐酸，加热至回流，回流反应9小时，停止反应。反应液先控制压力-0.070～-0.080Mpa，温度30～50℃减压蒸馏除去氯化亚砜，然后控制压力大于-0.098Mpa，温度90～120℃减压蒸馏得到2，4-二氯丁酰氯604g，收率：71.2％.纯度(GC)：99.0％，其它最大单杂(GC)：0.08％。实施例2制备杂质IV向5000mL四口瓶中加入138.6g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(1.0mol)、168g碳酸氢钠(2.0mol)和2000g乙腈，控制温度20±5℃，向其中滴加175.5g2，4-二氯丁酰氯(1.0mol)，滴加完毕，控制温度20±5℃继续保温2小时。然后升温至常温，继续保温搅拌2小时。反应完毕，过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去乙腈，得到固体用300g乙腈淋洗，滤饼加入200g乙腈中，降温至5±5℃，打浆0.5小时，过滤。滤饼用研钵研成细粉状，然后用200g乙腈打浆三次。最后将滤饼烘干，得到该杂质167g，收率69.5％，纯度(HPLC)：99.7％，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。HPLC分析方法：仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱：YMC-packODS-AQ150×4.6mm3μm，缓冲盐：5.7g磷酸二氢钾溶于1000mL水中，用5％KOH溶液调节pH至4.5，流动相：缓冲盐：乙腈＝2：3(％V/V)，检测波长：205nm。产物结构鉴定如下：1H-NMR(CDCl3-D1400MHz)δ(ppm):0.772-0.801(t,3H,-CH3),1.632-1.681(m,2H,-CH2Me),2.016-2.078(m,2H,-CH2-),3.790-3.835(m,2H,-CH2Cl),4.442-4.494(m,1H,-CHCl-),4.489-4.518(m,1H,-CH-NR2),6.915(s,1H,-NH2),7.164(s,1H,-NH2),8.113(s,1H,-NH-)。13C-NMR(CDCl3-D1400MHz)δ(ppm):10.432,17.754,32.165,38.773,57.952,75.482,165.983,173.947。MS-ESI[M+H+]:240.11。实施例3制备杂质IV向5000mL四口瓶中加入138.6g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(1.0mol)、210g碳酸氢钠(2.5mol)和4000g二氯甲烷，控制温度20±5℃，向其中滴加226.1g2，4-二氯丁酰氯(1.3mol)，滴加完毕，控制温度20±5℃继续保温2小时。然后升温至常温，继续保温搅拌2小时。反应完毕，过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去乙腈，得到固体用200g二氯甲烷淋洗，滤饼加入200g二氯甲烷中，降温至5±5℃，打浆0.5小时，过滤。滤饼用研钵研成细粉状，然后用200g二氯甲烷打浆三次。最后将滤饼烘干，得到该杂质175g，收率73.2％，纯度(HPLC)：99.5％，其它最大单杂(HPLC)：0.02％。实施例4制备杂质IV向5000mL四口瓶中加入138.6g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(1.0mol)、150g碳酸氢钾(1.5mol)和3100g四氢呋喃，控制温度20±5℃，向其中滴加156.6g2，4-二氯丁酰氯(0.9mol)，滴加完毕，控制温度20±5℃继续保温1.5小时。然后升温至常温，继续保温搅拌1.5小时。反应完毕，过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去乙腈，得到固体用200g四氢呋喃淋洗，滤饼加入200g四氢呋喃中，降温至5±5℃，打浆0.5小时，过滤。滤饼用研钵研成细粉状，然后用200g四氢呋喃打浆三次。最后将滤饼烘干，得到该杂质156g，收率65.0％，纯度(HPLC)：99.5％，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左乙拉西坦杂质，其结构式如下式IV所示：

【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦杂质，其结构式如下式IV所示：2.一种制备如式IV所示左乙拉西坦杂质的方法，其特征在于该方法步骤为：(1)将4-氯丁酰氯与氯化亚砜、盐酸、N-氯代琥珀酰亚胺加热回流反应后减压蒸馏除去氯化亚砜后得2，4-二氯丁酰氯；(2)(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和无机碱加入到有机溶剂中，然后加入2，4-二氯丁酰氯进行缩合反应得到杂质IV；3.根据权利要求2所述其特征在于步骤(1)氯化亚砜摩尔用量为4-氯丁酰氯摩尔量的0.8～1.5倍；所述N-氯代琥珀酰亚胺摩尔用量为4-氯丁酰氯摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚玉龙，林文权，朱元勋，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33