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一种抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物及其制备方法技术

技术编号:19444884 阅读:39 留言:0更新日期:2018-11-14 16:11
本发明专利技术公开了一种抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物及其制备方法。该高价金属氮化锇配合物化学式为Os

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物及其制备方法
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物,特别涉及提供一种抗肿瘤的联合用药物;属于生物治疗药物领域。
技术介绍
癌症的发病率日益增高,据世界卫生组织报道,2012年全球约有1400万新发癌症病例和820万例癌症相关死亡。癌症成为全球发病和死亡的主要原因,并且预计今后二十年新发病例数将增加约70%(WTO,2014年世界癌症报告)。虽然当今人们对癌症的治疗手段越来越多,可使用药物也在增加,但目前大多数癌症仍无法治愈,病人生存期较短。因此,任何新的安全有效的癌症治疗方法或能提高现有治疗方法效果的手段都会对癌症患者的健康具有实际意义。目前,抗肿瘤药物已广泛应用于癌症的治疗,但这些药物对肿瘤细胞和正常细胞选择性,在治疗癌细胞的同时,也影响了正常机体功能。因此,提高药物生物利用度,减少全身毒性反应是肿瘤化学治疗迫切解决的问题。开发安全低毒、具有肿瘤特异性且能高效负载抗肿瘤药物的肿瘤递药系统势在必行。金属配合物是抗肿瘤药物重要的一员。顺铂是第一个临床应用抗肿瘤活性的,且铂类抗肿瘤药物得到广泛的应用。但临床上使用顺铂会产生严重的毒副作用,如肾毒性、神经毒性、恶心和呕吐等,因此寻找低毒高效的非铂类药物成为亟待解决的问题。铁、钌配合物抗肿瘤研究相对较多,锇、钌性能相似,锇配合物的相关研究很缺乏。初步研究显示,高价的金属锇氮化物作为潜在的抗肿瘤药物具有广泛的应用前景。在国际专利申请利WO2016/004156Al中,合成了一系列结构相似的含不同取代基的邻菲罗啉配体组成的高价金属锇氮化物,邻菲罗啉配体所选用的取代基是甲基、苯环等弱的给电子基团,虽然该药物对于卵巢癌的毒性显示与顺铂相当,但对正常细胞也有一定的毒性,总体安全系数有待提高。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有肿瘤治疗中的缺点与不足,提供一种对正常细胞基本无毒,安全系数大的高效低毒的联合放疗增敏抗肿瘤药物的制备方法。锇本身作为一种重金属元素,具有高X射线光子捕获界面和康普顿散射效应,能产生剂量增强效应,提高DNA等敏感靶分子的放射损伤,能对受照细胞产生放射增敏作用。因此设计合成新型的高效低毒锇金属配合物联合放疗进行抗肿瘤细胞是安全有效的癌症治疗方法。本专利技术所合成的金属锇氮化物具有的配体虽与现有技术WO2016/004156Al同为邻菲罗啉配体,但是本专利技术所用的取代基不同于专利WO2016/004156Al中的任何一种,取代基是羟基,是强的给电子基团,对金属中心电子云密度影响较大,对整个配合物的活性影响也比较大;特别是本专利技术所合成的配合物对正常细胞基本无毒,安全系数大,对宫颈癌细胞有一定的抑制作用,在X射线作用下,能产生放疗增敏作用,对宫颈癌有显著抑制作用,证明该物质是潜在的高效低毒的联合放疗增敏药物。本专利技术所合成出来的配合物是全新的配合物,经由剑桥晶体学数据中心(TheCambridgeCrystallographicDataCentre,CCDC)的数据库(CSD)认证,取得了唯一识别号1843169。本专利技术的目的通过下述技术方案实现:一种抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物:所述的高价金属氮化锇配合物化学式为OsVI(N)(PhenOH)Cl3,具有良好的溶解性;对肿瘤细胞杀伤力大,对正常细胞无毒或低毒;所述高价金属氮化锇配合物能联合X‐ray产生活性氧ROS,对肿瘤细胞的杀伤力提高3倍以上。为进一步实现本专利技术目的,优选地,所述的肿瘤为人宫颈癌。优选地,所述的对肿瘤细胞杀伤力大表现为高价金属氮化锇配合物对HeLa细胞的半致死浓度为42.7μM;所述的对正常细胞无毒或低毒表现为对正常细胞H9C2和NCM460的半致死浓度分别为122μM和127.9μM;所述的对肿瘤细胞的杀伤力提高3倍表现为高价金属氮化锇配合物联合X‐ray使用后,HeLa细胞的半致死浓度为13.55μM,相对于高价金属氮化锇配合物对HeLa细胞的半致死浓度为42.7μM,杀伤力倍数为42.7μM/13.55μM。所述的抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物的制备方法,包括以下步骤:1)将[Bu4N][OsNCl4]与1,10‐菲咯啉‐2‐醇分别溶于甲醇溶液或者醇溶液中,混合后常温搅拌或加热搅拌0.5~48小时,加入NH4PF6后继续搅拌0.5~72小时,过滤,洗涤滤渣,干燥,溶于二氯甲烷,放进乙醚中,常温挥发,得高价金属氮化锇配合物OsVI(N)(PhenOH)Cl3晶体,晶体用二氯甲烷与乙醚混合液洗涤;2)将步骤1)所得的产物晶体进行干燥,得抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物。优选地,步骤1)中所述[Bu4N][OsNCl4]和1,10‐菲咯啉‐2‐醇的摩尔比是1:1~2:1。优选地,溶解[Bu4N][OsNCl4]与1,10‐菲咯啉‐2‐醇用的甲醇或者乙醇与1,10‐菲咯啉‐2‐醇的摩尔比为80:1~250:1;加入NH4PF6的量为1,10‐菲咯啉‐2‐醇的物质的量的0.1~0.3倍。优选地,所述的加热搅拌的温度为40‐120℃;所述的常温搅拌或加热搅拌的转速为100~1200转/分。优选地,所述的洗涤滤渣是用甲醇/乙醚或者用以乙醇/乙醚洗涤;醇/乙醚中甲醇与乙醚的体积比为1:5~1:10;乙醇/乙醚中乙醇与乙醚的体积比为1:5~1:10。优选地,所述的二氯甲烷的加入量为高价金属氮化锇配合物OsVI(N)(PhenOH)Cl3晶体质量的10~40倍。优选地,步骤2)所述的产物晶体进行干燥的温度为20~50℃,真空度为‐0.04MPa~‐0.07MPa,干燥时间为5~12小时。本专利技术以[Bu4N][OsNCl4]为锇氮化物合成平台,通过与1,10‐菲咯啉‐2‐醇在甲醇溶液或乙醇溶液中的作用,常温搅拌或加热搅拌,加入NH4PF6析出沉淀,得粗产物。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果:1)当前使用的小分子抗肿瘤药物和诊断剂,对肿瘤细胞的选择性较低。本专利技术所合成药物基于肿瘤细胞和正常细胞的差异,具有一定的选择性。本专利技术所用的邻菲罗琳配体,取代基羟基不同于专利WO2016/004156Al中的任何一种,是强的给电子基团,对金属中心电子云密度影响较大,对整个配合物的活性影响也比较大,可能由于配体的独特性质使其对肿瘤细胞杀伤力大,对正常细胞几乎无毒。对比于传统的铂类抗肿瘤药物,具有更低的毒性和更强的选择性,是一种新型的高效低毒锇金属配合物。2)本专利技术所涉及的高价氮化锇配合物,其中心金属锇本身作为一种重金属元素,具有高X射线光子捕获界面和康普顿散射效应,能产生剂量增强效应,提高DNA等敏感靶分子的放射损伤,能对受照细胞产生放射增敏作用;本专利技术证实了高价氮化锇金属配合物能联合X‐ray,产生活性氧ROS,增加对肿瘤细胞的杀伤力。3)现有的肿瘤治疗方法主要包括手术、化疗和放疗等,每种方法都各有优缺点,但相对癌症的高发病率与致死率,现有的治疗方法的效果仍不能令人满意。金属配合物高价性质与X‐ray联合的出现给肿瘤治疗带来了新的希望,其安全性好,疗效显著。未来在临床应用时,可望降低金属配合物用量,同时提高治疗效果。在改善病人的生存期和生存质量的同时,大大降低治疗药用费用,具有较大的经济价值与社会意义。4)本专利技术所涉及高价氮化锇配合物的配体属于邻菲罗琳类化合物,是常见的双齿配体,易跟金属配位,本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物,其特征在于:所述的高价金属氮化锇配合物化学式为OsVI(N)(PhenOH)Cl3,具有良好的溶解性;对肿瘤细胞杀伤力大,对正常细胞无毒或低毒;所述高价金属氮化锇配合物能联合X‐ray产生活性氧ROS,对肿瘤细胞的杀伤力提高3倍以上。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物,其特征在于:所述的高价金属氮化锇配合物化学式为OsVI(N)(PhenOH)Cl3,具有良好的溶解性;对肿瘤细胞杀伤力大,对正常细胞无毒或低毒;所述高价金属氮化锇配合物能联合X‐ray产生活性氧ROS,对肿瘤细胞的杀伤力提高3倍以上。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物,其特征在于:所述的肿瘤为人宫颈癌。3.根据权利要求1所述的抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物,其特征在于:所述的对肿瘤细胞杀伤力大表现为高价金属氮化锇配合物对HeLa细胞的半致死浓度为42.7μM;所述的对正常细胞无毒或低毒表现为对正常细胞H9C2和NCM460的半致死浓度分别为122μM和127.9μM;所述的对肿瘤细胞的杀伤力提高3倍表现为高价金属氮化锇配合物联合X‐ray使用后,HeLa细胞的半致死浓度为13.55μM,相对于高价金属氮化锇配合物对HeLa细胞的半致死浓度为42.7μM,杀伤力倍数为42.7μM/13.55μM=3。4.权利要求1所述的抗肿瘤的高价金属氮化锇配合物的制备方法,包括以下步骤:1)将[Bu4N][OsNCl4]与1,10‐菲咯啉‐2‐醇分别溶于甲醇溶液或者醇溶液中,混合后常温搅拌或加热搅拌0.5~48小时,加入NH4PF6后继续搅拌0.5~72小时,过滤,洗涤滤渣,干燥,溶于二氯甲烷,放进乙醚中,常温挥发,得高价金属氮化锇配合物OsVI(N)(PhenOH)Cl3晶体,高价金属氮化锇配合物OsVI(N)(PhenOH)Cl3晶体用二氯甲烷与乙...

【专利技术属性】
技术研发人员:马丽陈填烽黄小婷赖洁
申请(专利权)人:暨南大学
类型:发明
国别省市:广东,44

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