【技术实现步骤摘要】
一种含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、其合成方法及应用
本专利技术属于医药
,涉及一类含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、其合成方法及应用。
技术介绍
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,数据统计显示平均约8位女性中就可能有1位患有乳腺癌。女性乳腺癌患者在所有女性癌症患者中约占30%。大约3分之2的乳腺癌与人体内雌激素、雌激素受体有关。雌激素通过与雌激素受体结合形成配体-受体复合物,在共激活因子的作用下,雌激素受体上的DNA结合域可以与DNA结合形成后续转录翻译过程进而调控乳腺的生长分化。选择性雌激素受体下调剂(selectiveestrogenreceptordownregulators,SERDs)是一类新型的通过内分泌疗法来治疗乳腺癌的药物,被开发以针对选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs)的患者耐药性,SERDs可以有效促进雌激素受体的降解从而治疗乳腺癌。但由于同属内分泌疗法,耐药性仍然不可忽视。对该类化合物进行不断地衍生优化是有十分重要意义的。研发新的抗乳腺癌药物,增强药物的生物利用度、生物活性、体内代谢稳定性是研究的重点之一。2005年我们成功设计合成得到了一类基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类结构的化合物,它们普遍具有很好的雌激素受体选择性和转录抑制活性(参考文献:H.B.Zhouetal.,J.Med.Chem.,2005,48,7261-7274)。由于该分子骨架结构基于三维空间立体结构设计而成,因此具有很强的可调性。20 ...
【技术保护点】
1.含有硼酸衍生基团的氧桥双环‑[2.2.1]‑庚烯类化合物,其特征在于,结构式如下:
【技术特征摘要】
1.含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物,其特征在于,结构式如下:其中,R1为R2为CH3,CH2CH3,CH2CF3;R3为2.根据权利要求1所述的含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物,其特征在于,其为6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、N-(2-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、N-(4-氯苯基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、N-乙基-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(频哪醇硼酸酯基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺,钾盐、N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺,钾盐、6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟硼烷基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺,钾盐、6-(4-羟基苯基)-N-苯基-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、N-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺、或6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硼酸苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-磺酰胺。3.权利要求1或2所述含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法,包括以下步骤:1)3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃的合成:合成路线如下:(1)2-溴-4-甲氧基苯乙酮的合成将称量好的对甲氧基苯乙酮溶于氯仿溶剂中,加入大小合适的搅拌子;待其完全溶解搅拌均匀后,将称量好的溴代琥珀酰亚胺缓慢加入溶解,再加入称量好的对甲苯磺酸;将混合好的反应物室温搅拌反应12小时,待反应完全后通过TLC薄层色谱监测反应是否完全;反应完全后直接用二氯甲烷分液萃取反应液数次,将合并的有机相经无水硫酸钠干燥后,经浓缩得到未经纯化的黄色反应产物粗品,通过简单柱层析纯化得黄色固体2-溴-4-甲氧基苯乙酮,即化合物2;对甲氧基苯乙酮、溴代琥珀酰亚胺、对甲苯磺酸的物质的量比为5:5.5:1;(2)2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯的合成将称量好的2-溴-4-甲氧基苯乙酮与对溴苯乙酸溶解于乙腈溶剂中;加入大小适当的搅拌子溶解搅拌均匀,后加入称量好的三乙胺参与反应;室温反应12小时后经TLC薄层色谱监测反应完全,将反应液用配制的1M盐酸萃取分液除去三乙胺,碱液萃取,有机相干燥浓缩得反应粗产品淡黄色固体2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯,即化合物4,直接用于下一步反应;2-溴-4-甲氧基苯乙酮、对溴苯乙酸、三乙胺的物质的量比为1:1:1;(3)3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮的合成将称量好的2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯加入圆底烧瓶后,将体系内空气置换为氩气;后用注射器加入经过重蒸的二甲亚砜溶剂溶解搅拌均匀,在室温条件下,加入60%纯度溶于矿物油的氢化钠中,室温反应约2个小时后,加水淬灭反应;将反应液用乙酸乙酯萃取分液,合并有机相用水洗涤数次除去二甲亚砜,有机相干燥旋蒸得粗产品;粗品经柱层析纯化可得土黄色固体产品3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮,即化合物5;2-(4-溴苯基)乙酸2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙酯、氢化钠的物质的量比为1:2;(4)3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮的合成将称量好的上一步产物3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮加入圆底烧瓶后,置换体系内空气为氩气;后用注射器加入经过重蒸的二氯甲烷溶剂,将整个反应体系置于冰水浴条件下搅拌均匀;后用注射器量取三溴化硼缓慢加入反应体系中,加入完全后0℃反应约2小时;TLC薄层色谱监测反应,冰水淬灭萃取干燥浓缩得粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮,即化合物6,产品呈黄色,未经纯化直接用于下一步反应;3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮、三溴化硼的物质的量比为1:3;(5)4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚的合成将称量好的上一步粗产品3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮加入圆底烧瓶,置换体系内空气为氩气,再加入经过重蒸的四氢呋喃溶剂;将反应瓶置于-78℃低温冷凝循环装置中,待完全冷却后,用注射器量取二异丁基氢化铝甲苯溶液缓慢加入反应体系,注意有气体生成;在-78℃低温条件下反应12个小时,反应完全后用浓盐酸淬灭反应同时生成最后产品;常规处理,层析柱纯化得淡黄色固体4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚,即化合物7;3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮、二异丁基氢化铝的物质的量比为1:2;(6)3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃的合成将称量好的上一步产品4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚、同频哪醇硼酸酯、醋酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯一同加入双口瓶,一端加装球形冷凝管,另一端密闭;置换体系内空气为氩气后,用注射器量取重蒸1,4-二氧六环加入反应瓶中;加热至90℃反应12个小时,通过TLC薄层色谱监测反应;待反应完全后,通过硅藻土过滤反应液,用二氯甲烷洗涤滤饼数次后合并滤液减压旋蒸浓缩得黑色粗品;粗品通过柱层析纯化可得纯品3-(4-羟基苯基)-4-(4-硼酸酯苯基)-呋喃,即化合物9,为黄色蜡状固体;4-(4-(4-溴苯基)呋喃-3-基)苯酚、同频哪醇硼酸酯、醋酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的物质的量比为1:1.1:3:0.03;2)乙烯磺酰胺衍生物的合成:(1)N-(4-氯苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺亲二烯体的合成:合成路线如下:a.(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成:将称量好的对氯苯胺装入适当大小的圆底烧瓶中,再量取二碳酸二叔丁酯于烧瓶中;将混合好的反应物置于减压旋蒸装置上,80℃反应10分钟;待固体生成完全反应即完成,无需纯化直接制得(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯,即化合物14;对氯苯胺、二碳酸二叔...
【专利技术属性】
技术研发人员:周海兵,杜鹏宇,胡志烨,宁文涛,董春娥,
申请(专利权)人:武汉大学,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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