稠环基酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

技术编号:19444697 阅读:26 留言:0更新日期:2018-11-14 16:08
本发明专利技术涉及稠环基酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新的稠环基酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为TLR7激动剂的用途,其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
稠环基酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域,涉及一种通式(I)所示的新的稠环基酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为TLR7激动剂的用途。
技术介绍
Toll样受体(toll-likereceptors;TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体,通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达,可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障,就会被TLRs识别,继而激活免疫细胞应答(Mahla,RS.等人,FrontImmunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力,某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs3、7、8和9)亚组的成员,局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(DieboldS.S.等,Science,2004:303,1529-1531;和LundJ.M.等,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布,并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达,而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMCs)),它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(LiuY-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。很多疾病、障碍与TLRs的异常有关,比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化,HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。由于TLR7和TLR8高度同源,因此TLR7配体,在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一,而TNF-α是一种促炎细胞因子,过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。目前已有相关的TLR7激动剂专利申请,如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730。但是仍有必要继续研发安全的和治疗上更有效的TLR7激动剂。本专利技术针对上述技术问题,提供一种起效浓度更低,选择性更好,激活效果更明显的药物化合物,同时,其对CYP和hERG没有抑制作用或抑制作用弱,是更安全和更有效的TLR7激动剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:为单键或双键;G2选自CH、N和O;且当G2为CH或N时,为双键;当G2为O时,为单键;G1为CR4或N;环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;X1选自亚烷基和S(O)m,其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;L1选自-NR5-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)m-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-和共价键;R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8和-C(O)NR7R8,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;L2选自亚烷基或共价键,其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8和-C(O)NR7R8,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代;R4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R7和R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;或者,所述R7和R8与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外,还任选含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;n为0、1、2、3或4;且m为0、1或2。在本专利技术一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A为苯基或吡啶基。在本专利技术一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的X1为亚烷基。在本专利技术一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(II)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:G2为CH或N;G1、L1~L2、R1~R3和n如通式(I)中所定义。在本专利技术一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的G1为N。在本专利技术一个优选的实施方案中,所述的通式(I)本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物:

【技术特征摘要】
2017.05.05 CN 20171031160411.一种通式(I)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:为单键或双键;G2选自CH、N和O;且当G2为CH或N时,为双键;当G2为O时,为单键;G1为CR4或N;环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;X1选自亚烷基和S(O)m,其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;L1选自-NR5-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)m-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-和共价键;R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8和-C(O)NR7R8,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;L2选自亚烷基或共价键,其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8和-C(O)NR7R8,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代;R4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R7和R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;或者,所述R7和R8与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外,还任选含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;n为0、1、2、3或4;且m为0、1或2。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A为苯基或吡啶基。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的X1为亚烷基。4.根据权利要求1~3中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(II)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:G2为CH或N;G1、L1~L2、R1~R3和n如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1~4中任一项所述的通式(...

【专利技术属性】
技术研发人员:张国宝陈友喜黄智明贺峰陶维康
申请(专利权)人:江苏恒瑞医药股份有限公司上海恒瑞医药有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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