本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及植物仙鹤草中提取的天然产物6，8‑二羟基‑3‑(4’‑甲氧基苯乙基)异色满‑1‑酮(dl‑Agrimonolide(I))的全合成方法。该方法由商业途径购买的4‑氯间苯二酚经七步反应合成植物仙鹤草中提取的天然产物6，8‑二羟基‑3‑(4’‑甲氧基苯乙基)异色满‑1‑酮(dl‑Agrimonolide(I))。
【技术实现步骤摘要】
一种从仙鹤草中提取的天然产物Agrimonolide(I)消旋体的合成工艺
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及植物仙鹤草中提取的天然产物6，8-二羟基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(dl-Agrimonolide(I))的全合成方法。该方法由商业途径购买的4-氯间苯二酚经七步反应合成天然产物6，8-二羟基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(dl-Agrimonolide(I))。
技术介绍
Agrimonolide(I)是从仙鹤草中分离提取得到的异香豆素类化合物。1968年Arakawa等人确定了天然产物Agrimonolide(I)的绝对构型为S构型。目前已分离得到包括Agrimonolide(I)在内的异香豆素类仙鹤草内酯及其糖苷化衍生物共计7种天然产物。现代药理学研究表明，这类仙鹤草内酯具有多方面的药理活性，其中以Agrimonolide(I)的药理作用最为突出。目前研究已发现该化合物具有良好的降血糖、保肝解毒、抗炎和抗肿瘤作用。虽然Agrimonolide(I)具有多种药理学作用，但是在其化学合成方面却一直没有取得新进展。目前对该天然产物的手性合成尚未见有报道，而仅有一篇文献对其外消旋体的化学合成进行了报道(YamatoM，HashigakiK.Synthesisofdl-agrimonolide(constituentofrhizomeofagrimoniapilosaledeb)[J].ChemPharmBull，1976，24(2)：200-203.)。
技术实现思路
为制备从仙鹤草中提取的活性天然产物Agrimonolide(I)，本专利技术所述合成方法与文献已经报道方法相比路线较短，整体产率大幅提高。本专利技术的目的是为了解决Agrimonolide(I)消旋体全合成产率较低的问题。本专利技术关键技术为通过微波反应技术实现了从(Z)-2，4-二苄氧基-6-(1”-羧基-4”-(4’-甲氧基苯基)丁基-1”-烯基)苯甲酸一步得到分子内合环中间体6，8-二苄氧基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮，合成步骤缩短同时大幅提高了目标产物的合成效率，也为未来其衍生物的合成提供了参考依据。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：从仙鹤草中提取的天然产物Agrimonolide(I)消旋体(8)的结构如附图1所示：本专利技术的合成路线如附图2所示：在本专利技术的合成路线中，以4-氯间苯二酚(1)为原料在碘甲烷和碳酸钾的条件下对2位和4位的羟基进行甲基保护得到2，4-二甲氧基氯苯(2)。该中间体在二异丙基胺基锂的作用下和丙二酸二乙酯的阴离子反应得到2-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二甲氧基苯甲酸乙酯(3)。接着该中间体在路易斯酸(三氯化铝和三溴化铝)的作用下脱去保护基得到2-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二羟基苯甲酸乙酯(4)。在碳酸钾存在的条件下对酚羟基进行苄基保护得到2，4-二苄氧基-6-(2’-乙氧基乙酰基)苯甲酸乙酯(5)。所得中间体经斯陶伯缩合反应得到(Z)-2，4-二苄氧基-6-(1”-羧基-4”-(4’-甲氧基苯基)丁基-1”-烯基)苯甲酸(6)。该中间体加入微波管内，随后加入一定比例的1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在微波加热条件下反应得到分子内合环产物6，8-二苄氧基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(7)。最后经氢气钯碳脱除苄基得到目标产物6，8-二羟基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(8)。与已报道的文献(YamatoM，HashigakiK.Synthesisofdl-agrimonolide(constituentofrhizomeofagrimoniapilosaledeb)[J].ChemPharmBull，1976，24(2)：200-203.)相比，本专利技术通过以化合物4-氯间苯二酚作为起始原料，经七步反应完成Agrimonolide(I)消旋体的合成。本专利技术在Yamato课题组合成路线基础上进行了改进，并首次通过微波加热法完成了异香豆素内酯环的构建，从而缩短了原合成路线步骤，同时将总收率由2.6％成功提高至20％。附图说明附图1为Agrimonolide(I)消旋体的结构。附图2为本专利技术的合成路线。具体实施方式下面结合部分化合物具体实例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术不局限于这些实施例。实施例12-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二甲氧基苯甲酸乙酯(3)的制备将4-氯间苯二酚(20g，128mmol)，碳酸钾(57g，413mmol)，碘甲烷(19mL，304mmol)加入丙酮中，回流搅拌过夜。抽滤，滤液浓缩后经柱层析分离提纯产物，将洗脱液浓缩得无色油状化合物2(23.26g，97％)。将化合物2(4.5g，26mmol)溶于四氢呋喃，冷却到0℃，加入钠氢(6.24g，156mmol)。搅拌20-60min后，逐滴加入丙二酸二乙酯(15.6mL，104mmol)，接着逐滴加入二异丙基氨基锂溶液(14.3mL，28.6mmol)，室温搅拌1-2h。待TLC监测反应完成后加3M的盐酸溶液淬灭，乙醚萃取，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析分离，将洗脱液浓缩得棕色油状化合物3(3.9g，51％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.41(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(d，J＝1.3Hz，6H)，3.66(s，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ170.77，167.27，161.58，158.91，134.94，116.43，107.38，97.84，60.99，60.93，56.00，55.41，39.66，14.17，14.14ppm；MS(ESI)m/z，297.13[M+H]+。实施例22-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二羟基苯甲酸乙酯(4)的制备在氮气保护下，将化合物3(1.05g，3.54mmol)溶于二氯甲烷，冷却到0℃，加入三溴化铝(1.89g，7.09mmol)，回流搅拌过夜，加入三氯化铝(2.83g，21.24mmol)，室温搅拌2-3小时，再补加三氯化铝(2.83g，21.24mmol)，回流搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析分离得白色固体化合物4(0.83g，88％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.26(d，J＝2.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ172.65，170.25，164.78，160.89，137.36，112.92，104.48，102.55，61.07，60.90，42.28，13.62，1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物为从仙鹤草中提取的天然产物Agrimonolide(I)消旋体（如图1）。
【技术特征摘要】
1.化合物为从仙鹤草中提取的天然产物Agrimonolide(I)消旋体（如图1）。2.本发明的合成路线为：以4-氯间苯二酚(1)为原料在碘甲烷和碳酸钾的条件下对2位和4位的羟基进行甲基保护得到2，4-二甲氧基氯苯(2)。该中间体在二异丙基胺基锂的作用下和丙二酸二乙酯的阴离子反应得到2-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二甲氧基苯甲酸乙酯(3)。接着该中间体在路易斯酸(三氯化铝和三溴化铝)的作用下脱去保护基得到2-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二羟基苯甲酸乙酯(4)。在碳酸钾存在的条件下对酚羟基进行苄基保护得到2，4-...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢唯佳，吴晓明，饶雪敏，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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