一种固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种固体分散体及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种固体分散体，该固体分散体含有阿比特龙或其衍生物，和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≤0.50，且乙酰基和琥珀‑酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.83，由该固体分散体制而成的制剂具有良好的溶出度、稳定性，可以消除患者之间服药后个体性差异，能够一定程度上消除空腹饱腹给药带来的食物效应等。

【技术实现步骤摘要】
一种固体分散体及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种阿比特龙或其衍生物的固体分散体，含有该固体分散体的制剂具有良好的溶出度、稳定性以及消除阿比特龙或其衍生物药物反应的个体性差异，等。
技术介绍
前列腺癌是一种常见的恶性致死性癌症，是排在肺癌之后的与癌症相关的男性死亡的第二致病因，近些年市场需求快速增长，醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，已于2011年美国批准上市，适用于前列腺癌患者的治疗。醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，辛醇-水分配系数5.12(LogP)，几乎不溶于水，BCS分类属于四类，故在进行成药研究时提高其溶出度和生物利用度是关键。固体分散体是指药物以分子、无定型或微晶等均匀分散在另一种水溶性或难溶性，或肠溶性材料中所形成的分散体系。固体分散体能够提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，提高药物的选择性和稳定性，降低副作用。CN103813794A公开一种阿比特龙类似物或其可接受盐的固体分散体组合物，其中所述载体材料为水溶性聚合物，解决阿比特龙类类似物成药后溶出度问题。CN103070828B也公开一种含有醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，其中醋酸阿比特龙与聚维酮质量比1:0.5～4，该固体分散体制备方法较为繁复，且该固体分散体药物制剂不具有好的生物利用度。而在醋酸阿比特龙给药治疗前列腺癌过程中，存在患者之间个体性差异性大，空腹饱腹口服药物吸收差异性大等问题，需要研究人员深入研究并解决所遇到的问题。
技术实现思路
本专利技术提供一种固体分散体，该固体分散体含有活性成分阿比特龙或其衍生物，和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述HPMCAS中乙酰基取代度(DSAc)≤0.50，且乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.83，该固体分散体具有良好的溶出度和物理稳定性。在实施方案中，固体分散体中载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≤0.50，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.85，且(DSAc+DSS)≤0.92。在另一些实施方案中，固体分散体中载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≤0.50，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.85，且(DSAc+DSS)≤0.89，相比非固体分散体，该固体分散体能提高阿比特龙或其衍生物溶出度至少4倍以上，可以为4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、45、50、55、60倍。进一步地，固体分散体中载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≥0.44，且(DSAc)≤0.49，琥珀-酰基取代度(DSS)≥0.39，且(DSS)≤0.43，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.85，且(DSAc+DSS)≤0.89，相比非固体分散体，该固体分散体能使得阿比特龙或其衍生物溶出度提高至少4倍以上，可以为4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、45、50、55、60倍。在实施方案中，本专利技术所述固体分散体中所用载体材料和活性成分的重量比至少为0.5:1以上即可用使得活性成分的结晶状态发生改变，变成无定型，提高了药物的吸收，使制剂口服后药物起效快，生物利用度高，利于制备高剂量规格的制剂，且该固体分散体本身是稳定的。本专利技术中载体材料的含量越高，越容易使活性成分由结晶变成无定形物，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本专利技术中载体材料与活性成分或其衍生物的重量比可以为0.5:1～5:1，优选为1:1～4:1，在一些实施方案中可以为1:1、1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是取代的纤维素类聚合物，“取代的纤维素类聚合物”是指通过糖重复单元上的至少一部分羟基与化合物反应形成的酯连接或醚连接的取代基而被修饰的纤维素聚合物。技术人员发现，具有高的乙酰基取代度(DSAc)的HPMCAS聚合物，能提供了更多疏水的基团，导致低溶解性活性物质在聚合物中的溶解性增加，同时使得聚合物在pH＝5-8条件下溶于或分散于水中。相对于具有较高乙酰基取代度(DSAc)的HPMCAS聚合物而言，具有较高琥珀-酰基取代度(DSS)的HPMCAS聚合物则能使得药物制剂在体内较快释放。聚合物上羟丙氧基、甲氧基、乙酰基和琥珀-酰基的取代度可以从聚合物上取代基的重量百分数确定，该重量百分数可以使用本
公知的方法来测定。参见例如US4226981和《日本药物赋形剂》(JapanesePharmaceuticalExcipients)(1993,182-187页)，并将其所公开内容引用并入。骨架(wt％)＝100-甲氧基(wt％)-羟丙氧基(wt％)-乙酰基(wt％)-琥珀-酰基(w％)(4)本专利技术所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)可以为Shin-Etsu的HPMCAS聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，该聚合物具有如下取代基水平，如表1中所示：表1注：DSM＝甲氧基的取代度；DSHP＝羟丙氧基的取代度；DSAC＝乙酰基的取代度；DSS＝琥珀-酰基的取代度。固体分散体的制备方法有如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法。其它尚有利用共溶原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料形成固体表面吸附物。本专利技术所述溶剂法(也称共沉淀法)为将药物和载体共同溶于有机溶剂中或溶于溶剂中后混合均匀，或将载体材料混悬分散在活性成分或其可药用盐的有机溶剂中，而除去溶剂得固体分散体。所述除去溶剂的方法为本领域技术人员所知或可以确定的，可以为将大极性有机溶剂滴加至低极性溶剂析出固体的方式；也可以为喷雾干燥的方式或减压干燥的方式。本专利技术所述熔融法是将药物与载体混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。本专利技术所述溶剂-熔融法为将药物用少量有机溶剂溶解后与融化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。在优选实施方案中，本专利技术所述固体分散体采用熔融法制得，又称为热熔挤出法，即将药物与载体混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。相对于其它方法，采用熔融法所得阿比特龙或其衍生物固体分散体既具有方法本身所固有的优势，也具有阿比特龙或其衍生物固体分散体所特有的优势，如挤出样品在加速稳定性条件下非常稳定，生物利用度高等。在一些实施方案中，该固体分散体采用双螺杆热熔挤出机制得，包括：1)分别将阿比特龙或其衍生物，载体材料粉碎后，混合均匀；2)将步骤1)所得混合物经双螺杆热熔挤出机热熔挤出后粉碎的步骤。进一步地，步骤1)中还包括过筛的步骤，其过筛的筛目为40～100目，在实施方案中，可以为40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100目。进一步地，热熔挤出温度会影响固体分散体稳定性和有关物质含量，本专利技术热熔挤出温度预设为120～145℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体分散体，含有活性成分阿比特龙或其衍生物，和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≤0.50，且乙酰基和琥珀‑酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.83。

【技术特征摘要】
2017.04.28 CN 201710294115X1.一种固体分散体，含有活性成分阿比特龙或其衍生物，和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≤0.50，且乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.83。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≤0.92。3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.85，且(DSAc+DSS)≤0.89。4.根据权利要求1任一项所述的固体分散体，其特征在于所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(DSAc)≥0.44，且(DSAc)≤0.49，琥珀-酰基取代度(DSS)≥0.39，且(DSS)≤0.43，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(DSAc+DSS)≥0.85，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立坤，王伟，张凤娥，钱雯，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32