用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法技术

公开了一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法。本文中，所述生物传感器具有第一电极（112）、第二电极和第三电极（114），其中所述第一电极（112）和所述第二电极由膜覆盖，其中所述第一电极（112）进一步包括酶或者其中所述第一电极（112）由酶层覆盖。进一步地，所述第一电极（112）、所述第二电极和所述第三电极（114）经由恒电位仪而连接，其中在正常操作模式中，经由所述恒电位仪，以所述第一电极（112）虑及氧化过程并且所述第三电极（114）虑及还原过程的方式在所述第一电极（112）与所述第二电极之间应用电位差。所述方法包括下述步骤：a）从所述正常操作模式切换到干扰物检测模式，其中在所述干扰物检测模式中，以所述第三电极（114）虑及氧化过程的方式在有限时间段内更改所述第一电极（112）与所述第二电极之间的所述电位差；b）测量所述第三电极（114）的电流‑电压特性（110）；以及c）通过评估所述第三电极（114）的电流‑电压特性（110）来确定所述生物传感器中的干扰物贡献。所述方法允许以无疑义的方式推断干扰物的存在以及优选地推断干扰物的量，且一般在多于一个种类的干扰物的情况下适用。既不要求附加工作电极又不要求补充电路部件。所述方法在标准生物传感器的传感器电子器件架构内可实现，且因而在已经存在的生物传感器系统中适用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法
本专利技术涉及一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法以及一种用于证实生物传感器的操作和/或用于校准生物传感器的相关方法。根据本专利技术的方法可以主要用于体液中的分析物协调的长期监测，特别地用于血糖水平或者体液中的一种或多种其他类型的分析物的浓度的长期监测。本专利技术可以被应用在家庭护理的领域中以及在职业护理（诸如，在医院中）的领域中两者。然而，其他应用是可行的。
技术介绍
监测某些身体功能（更特别地，监测某些分析物的一个或多个浓度）在各种疾病的预防和治疗中扮演重要作用。在不限制进一步可能应用的情况下，在下文中参考间质液中的葡萄糖监测来描述本专利技术。然而，本专利技术还可以被应用于其他类型的分析物。具体地，血糖监测可以是通过除光学测量外还使用电化学生物传感器来执行的。用于测量葡萄糖（具体地，在血液或其他体液中）的电化学生物传感器的示例从US5,413,690A、US5,762,770A、US5,798,031A、US6,129,823A或US2005/0013731A1中已知。除其中以针对性的方式从用户（即，人类或动物）取得体液的样本且关于分析物浓度检查该样本的“斑点测量”外，连续测量已经变得越来越多地被建立。因此，在最近的过去，间质组织中的葡萄糖的连续测量（也被称作“连续葡萄糖监测”或缩写成“CGM”）已经被建立为用于管理、监测和控制糖尿病状态的另一重要方法。本文中，活动传感器区被直接应用于一般被布置在间质组织中的测量部位，且可以例如通过使用酶（特别地，葡萄糖氧化酶，一般被缩写成“GOD”）将葡萄糖转换成带电实体。由此，可检测的电荷可以与葡萄糖浓度相关，且可以因而被用作测量变量。这种经皮测量系统的示例在US6,360,888B1或US2008/0242962A1中描述。典型地，当前连续监测系统是经皮系统或皮下系统。相应地，实际生物传感器或该生物传感器的至少测量部分可以被布置在用户的皮肤下方。然而，系统的评估和控制部分（其还可以被称作“贴片”）一般可以位于用户的身体外。本文中，生物传感器一般是通过使用在US6,360,888B1中以示例性方式描述的插入仪器来应用的。然而，其他类型的插入仪器也是已知的。进一步地，典型地，控制部分可以是必需的，其可以位于身体组织外且必须与生物传感器通信。一般地，通过在生物传感器与控制部分之间提供至少一个电接触部来建立通信，其中接触部可以是永久电接触部或可释放电接触部。用于提供电接触部（诸如通过适当弹簧接触部）的其他技术一般是已知的且也可以被应用。在连续葡萄糖测量系统中，可以通过采用电化学传感器来确定分析物葡萄糖的浓度，该电化学传感器包括具有至少工作电极和反电极的电化学电池。本文中，工作电极可以具有试剂层，该试剂层包括具有下述氧化还原活性酶辅助因子的酶：该氧化还原活性酶辅助因子被适配成支持体液中的分析物的氧化。然而，体液可以进一步包括可以以类似方式氧化的附加氧化还原活性物质，且可以因而生成可能可检测为附加电流（还由术语“本底电流”或“零电流”标示）的进一步电子。一般地，可存在于体液中且因而能够影响该种类的测量的附加氧化还原活性物质通常被命名为“干扰物”。一方面，第一种类的干扰物可能以与氧化还原介体相同的方式表现，且因而可以直接在工作电极处被氧化，从而提供附加电流。另一方面，第二种类的干扰物可能与中间产物（诸如，在葡萄糖反应的情况下存在的过氧化氢（H2O2））反应，由此，体液中的中间产物的浓度可能降低，这可能导致安培测量设备的降低的灵敏度。由于在体液内存在一种或多种干扰物，未知幅度的测量误差可能因葡萄糖传感器中的附加电流而出现。作为示例，在一些种类的生物传感器中，大测量误差可能特别地在测量序列的开始处出现。类似的后果可能在工厂校准的生物传感器的整个操作期间发生，其中一般针对本底电流提供固定值。因此，本底电流的更改可能容易导致测量误差。到目前为止，已经提供了多个技术方案，其可能能够减小体液中包括的干扰物对生物传感器的影响。第一，已经提出采用干扰物膜（即，对分析物来说选择性的膜），且同时给干扰物提供屏障效应。因此，干扰物膜可能能够以下述方式在分析物与干扰物之间进行区分：优选地，仅分析物可以到达生物传感器或至少其中的分析物检测单元。由于大多数已知干扰物膜包括意图实现阴离子干扰物的静电排斥的阴离子组，因此完全禁止所有干扰物的影响一般是不可能的。第二，提供可包括低工作电位的氧化还原介体可以是可行的。相应地，在其处氧化还原介体可被氧化的电位的值可以低于在其处体液中的已知干扰物的氧化过程可发生的电位的值。然而，该种类的修改典型地要求针对生物传感器的操作而适配的概念，且因而一般不适用于现有生物传感器。进一步地，仅少量的氧化还原介体可用，一方面，其包括长期稳定、无毒和不溶的性质，以及另一方面，其展现出期望的低工作电位。可替换地，已经提供多个技术方案，其可以允许确定体液中包括的干扰物对生物传感器的影响。第一，已经提出与下述方法相关的思想：该方法观察生物传感器中的电流对所应用的电位的依赖性，以便能够推断干扰物的存在以及优选地推断干扰物的量。然而，已知的方法往往提供含糊的结果，且在可能存在多于一个种类的干扰物的情况下一般不适用。第二，提供干扰物电极（特别地，没有酶的附加工作电极）可以是有希望的。由此，仅干扰物（即，体液内的其他氧化还原活性物质）可能因而能够与附加工作电极反应。出于该目的，优选地，附加工作电极可以包括相同设置，且可以在与第一工作电极相同的工作电位处被操作。然而，该提议要求附加工作电极与补充电路部件（诸如，双恒电位仪和一个或多个继电器电路）一起生产和操作。US7,896,809B2公开了用于连续分析物传感器（诸如，连续葡萄糖传感器）的系统和方法。一种这样的系统利用第一和第二工作电极以测量分析物或非分析物相关信号，全部两个电极包括干扰域。US7,653,492B2公开了一种在使用电化学传感器测量分析物时减小体液中的干扰化合物的影响的方法。特别地，本方法适用于电化学传感器，其中该传感器包括物质、第一和第二工作电极、以及参考电极，并且第一和第二工作电极或仅第二工作电极包括没有酶的区。在本专利技术中，描述了使用本专利技术的测试条实施例针对干扰影响进行数学校正的算法。US6,121,009A公开了一种针对葡萄糖的皮下活体安培监测而设计的小直径柔性电极。该电极被设计成允许“单点”活体校准，即，在零葡萄糖浓度处具有零输出电流，甚至在存在其他电反应物种的血清或血液的情况下亦如此。该电极优选地是三层或四层的，其中层串行地沉积在聚酰胺绝缘金线的尖端上的凹陷内。第一葡萄糖浓度到电流换能层被外涂有电绝缘且限制葡萄糖流量的层（第二层），在该层上，可选地，沉积固定化的、干扰消除的、基于辣根过氧化物酶的薄膜（第三层）。外（第四）层是生物兼容的。US2014/0158552A1公开了一种测量血液中的组分的方法，通过该方法，可以以高准确度和高可靠性测量血细胞和干扰物质的量，并且可以基于血细胞和干扰物质的量来准确地校正组分的量。在用于测量血液组分的传感器中，第一工作电极测量在血液组分的氧化还原反应期间流动的电流，第二工作电极测量血细胞的量，并且第三工作电极测量干扰物质的量。接着，基于测量结果本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法，其中所述生物传感器具有第一电极（112）、第二电极和第三电极（114），其中所述第一电极（112）和所述第二电极由膜覆盖，其中所述第一电极（112）进一步包括酶或者其中所述第一电极（112）由酶层覆盖，其中所述第一电极（112）、所述第二电极和所述第三电极（114）经由恒电位仪而连接，其中在正常操作模式中，经由所述恒电位仪，以所述第一电极（112）虑及氧化过程并且所述第三电极（114）虑及还原过程的方式在所述第一电极（112）与所述第二电极之间应用电位差，所述方法包括下述步骤：a）从所述正常操作模式切换到干扰物检测模式，其中在所述干扰物检测模式中，以所述第三电极（114）虑及氧化过程的方式在有限时间段内更改所述第一电极（112）与所述第二电极之间的所述电位差；b）测量所述第三电极（114）的电流‑电压特性（110）；以及c）通过评估所述第三电极（114）的电流‑电压特性（110）来确定所述生物传感器中的所述干扰物贡献。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.14 EP 16160136.41.一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法，其中所述生物传感器具有第一电极（112）、第二电极和第三电极（114），其中所述第一电极（112）和所述第二电极由膜覆盖，其中所述第一电极（112）进一步包括酶或者其中所述第一电极（112）由酶层覆盖，其中所述第一电极（112）、所述第二电极和所述第三电极（114）经由恒电位仪而连接，其中在正常操作模式中，经由所述恒电位仪，以所述第一电极（112）虑及氧化过程并且所述第三电极（114）虑及还原过程的方式在所述第一电极（112）与所述第二电极之间应用电位差，所述方法包括下述步骤：a）从所述正常操作模式切换到干扰物检测模式，其中在所述干扰物检测模式中，以所述第三电极（114）虑及氧化过程的方式在有限时间段内更改所述第一电极（112）与所述第二电极之间的所述电位差；b）测量所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）；以及c）通过评估所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）来确定所述生物传感器中的所述干扰物贡献。2.根据前一权利要求所述的方法，其中根据步骤a）从所述正常操作模式到所述干扰物检测模式的切换包括：通过使用所述恒电位仪来在所述有限时间段期间对电位差进行时变更改。3.根据前一权利要求所述的方法，其中根据步骤b）对所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）的测量包括：在所述有限时间段期间，测量所述第一电极（112）与所述第三电极（114）之间的电流以及测量所述第三电极（114）的电压。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中根据步骤a）从所述正常操作模式到所述干扰物检测模式的切换包括：通过使用所述恒电位仪来应用至少一个电位阶跃（128）。5.根据前一权利要求所述的方法，其中根据步骤b）对所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）的测量包括：在应用电位阶跃（128）之后的测量时段期间，测量所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：C林格曼，H韦德，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH