作为整联蛋白拮抗剂的萘啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有αvβ6整联蛋白拮抗活性的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：其中R1、R2和R3如说明书和权利要求书中所定义。本发明专利技术还涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗，包括在治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症，特别是治疗特发性肺纤维化中的用途。

Naphthalidine compounds as integrin antagonists

The present invention relates to formula (I) compounds with antagonistic activity of integrin alpha v beta 6, or pharmaceutically acceptable salts thereof: R1, R2 and R3 are defined in the specification and the claims. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, and the use of compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts of formula (I) in the treatment of diseases or diseases requiring alpha v beta 6 integrin antagonists, especially in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为整联蛋白拮抗剂的萘啶化合物专利
本专利技术涉及作为αvβ6整联蛋白拮抗剂的吡咯烷化合物，包含此类化合物的药物组合物，和它们在治疗中(尤其在治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症中)的用途，化合物在制备用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症的药物中的用途，和用于治疗人中的需要αvβ6整联蛋白的拮抗作用的病症的方法。专利技术背景整联蛋白超家族蛋白是由α和β亚基构成的异源二聚细胞表面受体。已经报道了至少18种α亚基和8种β亚基，其已经表明形成24种不同的α/β异源二聚体。每条链包含大细胞外结构域(对于β亚基，>640个氨基酸，对于α亚基，>940个氨基酸)，每条链具有约20个氨基酸的跨膜跨越区域，并且通常每条链具有30-50个氨基酸的短胞质尾。不同的整联蛋白已经显示参与繁多的细胞生物学，包括细胞粘附至细胞外基质，细胞-细胞相互作用，和对细胞迁移、增殖、分化和存活的影响(Barczyk等人,CellandTissueResearch,2010,339,269)。整联蛋白受体通过短蛋白-蛋白结合界面与结合蛋白相互作用。整联蛋白家族可以分为在此类配体中共享相似的结合识别基序的亚家族。主要的亚家族是RGD-整联蛋白，其识别在其蛋白序列内含有RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配体。在该亚家族中存在8种整联蛋白，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1，其中命名法表明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8共享共同的αv亚基和不同的β亚基，且αvβ1、α5β1和α8β1共享共同的β1亚基和不同的α亚基。β1亚基已经显示与11种不同的α亚基配对，其中只有上述列出的3种共同识别RGD肽基序(Humphries等,JournalofCellScience,2006,119,3901)。8种结合RGD的整联蛋白对不同的含有RGD的配体具有不同的结合亲和力和特异性。配体包括蛋白诸如纤连蛋白、玻连蛋白、骨桥蛋白和转化生长因子β1和β3(TGFβ1和TGFβ3)的潜在相关肽(LAP)。与TGFβ1和TGFβ3的LAP结合的整联蛋白已经显示在几个系统中能够激活TGFβ1和TGFβ3生物活性，和随后的TGFβ-驱动的生物学(Worthington等,TrendsinBiochemicalSciences,2011,36,47)。这种配体的多样性，连同结合RGD的整联蛋白的表达模式，为疾病干预产生了多种机会。此类疾病包括纤维变性疾病(Margadant等人,EMBOreports,2010,11,97)、炎性病症、癌症(Desgrosellier等人,NatureReviewsCancer,2010,10,9)、再狭窄和具有血管生成组分的其它疾病(Weis等人,ColdSpring.Harb.Perspect.Med.2011,1,a006478)。文献中已经公开了大量的αv整联蛋白拮抗剂(Goodman等人,TrendsinPharmacologicalSciences,2012,33,405)，包括抑制剂抗体、肽和小分子。对于抗体，这些包括泛-αv拮抗剂英妥木单抗，选择性αvβ3拮抗剂埃达珠单抗，和选择性αvβ6抑制剂STX-100。西仑吉肽(Cilengitide)是抑制αvβ3和αvβ5两者的环状肽拮抗剂，且SB-267268是抑制αvβ3和αvβ5两者的化合物的实例(Wilkinson-Berka等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006,47,1600)。化合物充当αv整联蛋白的不同组合的拮抗剂的专利技术使得能够产生且适合于特定疾病适应症的新药。肺纤维化代表几种间质性肺病的终末期，包括特发性间质性肺炎，并且其特征在于细胞外基质在肺间质中的过度沉积。在特发性间质性肺炎中，特发性肺纤维化(IPF)代表最常见和最致命的病症，其在诊断后典型的存活时间为3至5年。IPF中的纤维化通常是进行性的，当前药理学干预是难治的，并且不可避免地导致由于功能性肺泡单位的闭塞引起的呼吸衰竭。IPF在美国和欧洲影响约50万人。有体外实验、动物和IPF患者免疫组织化学数据支持上皮细胞限制性整联蛋白αvβ6在TGFβ1的活化中的关键作用。这种整联蛋白的表达在正常上皮组织中较低，并且在损伤的和发炎的上皮(包括IPF中的活化的上皮)中明显上调。因此，靶向这种整联蛋白降低了干扰更宽的TGFβ内稳态作用的理论可能性。已经显示通过抗体阻断对αvβ6整联蛋白的部分抑制可预防肺纤维化而不加重炎症(HoranGS等人,Partialinhibitionofintegrinαvβ6preventspulmonaryfibrosiswithoutexacerbatinginflammation.AmJRespirCritCareMed2008177：56-65)。在肺纤维化之外，αvβ6也被认为是其他器官(包括肝和肾)的纤维化病的重要启动子(在HendersonNC等人,integrin-mediatedregulationofTGFβinFibrosis,BiochimicaetBiophysicaActa–MolecularBasisofDisease20131832：891-896中综述)，其表明αvβ6拮抗剂可有效地治疗多器官中的纤维化疾病。与几个结合RGD的整联蛋白可以结合并激活TGFβ的观察相一致，最近发现不同的αv整联蛋白涉及纤维化疾病(HendersonNC等人TargetingofαvintegrinidentifiesacoremolecularpathwaythatregulatesfibrosisinseveralorgansHendersonNC等人TargetingofαvintegrinidentifiesacoremolecularpathwaythatregulatesfibrosisinseveralorgansNatureMedicine201319:1617-1627)。因此，针对结合RGD的整联蛋白家族的特定成员的抑制剂或具有结合RGD的整联蛋白家族内的特异性选择性指纹的抑制剂可有效治疗多器官中的纤维化疾病。WO2016/046225A1(在2016年3月31日出版)公开了作为αvβ6拮抗剂的下式化合物及其盐，包括特定的非对映异构体(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸及其马来酸盐和柠檬酸盐。本专利技术的目的是提供αvβ6拮抗剂，包括具有针对其它αv整联蛋白例如αvβ1、αvβ3、αvβ5或αvβ8活性的那些。专利技术概述在本专利技术的第一个方面中，提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：其中R1和R2中任一个各自独立地代表氢或基团–O–CR5R6–CR7R8–O(C1-2-烷基)，其中每个R5、R6、R7和R8独立地代表氢或甲基；条件是R1和R2不能都代表氢；或者R2代表氢，且R1代表(i)选自下列的基团或(ii)选自下列的基团或(iii)选自下列的基团或者R2代表氢，且R1代表或者R1和R2之一代表基团–O(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.21 GB 1604681.51.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：其中R1和R2中任一个各自独立地代表氢或基团–O–CR5R6–CR7R8–O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢或甲基；条件是R1和R2不能都代表氢；或者R2代表氢，且R1代表(i)选自下列的基团或(ii)选自下列的基团或(iii)选自下列的基团或者R2代表氢，且R1代表或者R1和R2之一代表基团–O(CH2)2OMe，且另一个代表–O(CH2)2F；且R3代表氢或氟；条件是当R1和R2都代表除氢外的基团时，则R3代表氢；条件是该化合物不是(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。2.根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中任一个各自独立地代表氢或基团–O–CR5R6–CR7R8–O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢或甲基；条件是R1和R2不能都代表氢；或者R2代表氢，且R1代表(i)选自下列的基团或(ii)选自下列的基团或(iii)选自下列的基团或者R2代表氢，且R1代表或者R1和R2之一代表基团–O(CH2)2OMe，且另一个代表–O(CH2)2F；且R3代表氢或氟；条件是当R1和R2都代表除氢外的基团时，则R3代表氢。3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2之一代表氢，且另一个代表基团–O–CR5R6–CR7R8–O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢或甲基。4.根据权利要求3的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2之一代表氢，且另一个代表选自下列的基团：2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、(1-甲氧基丙-2-基)氧基或(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基。5.根据权利要求4的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2之一代表氢，且另一个代表选自下列的基团：2-甲氧基丙氧基或(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基。6.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2都代表基团–O–CR5R6–CR7R8–O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢或甲基。7.根据权利要求6的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2都代表2-甲氧基乙氧基。8.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢，且R1代表(四氢呋喃-2-基)甲氧基。9.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢，且R1代表(四氢呋喃-3-基)氧基。10.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢，且R1代表四氢呋喃-3-基。11.根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢，且R1代表(四氢吡喃-4-基)-氧基。12.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢，且R1代表氧杂环丁-3-基氧基。13.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3代表氢。14.根据权利要求1-5或8-12中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3代表氟。15.根据权利要求14的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢。16.根据权利要求1-15中任一项的式(I)化合物。17.根据权利要求1-15中任一项的式(I)化合物的药学上可接受的盐。18.根据权利要求1的式(I)化合物，其为：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸；(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸；(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：NA安德森，MHJ埃贝尔克劳福德，AP汉考克，S勒玛，JM普理查德，PA普罗科皮欧，JM雷德蒙德，SL索利斯，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB