结合脱氧胞苷激酶的化合物制造技术

本发明专利技术尤其提供用于结合脱氧胞苷激酶的化合物以及用于调节脱氧胞苷激酶的化合物和方法。

Compounds bound with deoxycytidine kinase

In particular, the present invention provides compounds for binding deoxycytidine kinase and compounds and methods for regulating deoxycytidine kinase.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合脱氧胞苷激酶的化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月8日提交的美国临时申请号62/276,546的权益，该临时申请为了所有目的通过引用整体并入本文。关于在联邦政府资助的研发下完成的专利技术的权利的声明本专利技术是在国立卫生研究院授予的CA187678的政府支持下完成的。政府对本专利技术具有一定的权利。
技术介绍
脱氧胞苷激酶(dCK)是一种酶，其在细胞分裂中起关键作用，并且在几种脱氧核糖核苷及其核苷类似物的磷酸化中起作用。观察到脱氧胞苷激酶主要在造血组织中表达，并且在某些实体肿瘤中上调。dCK缺乏还与对抗病毒和抗癌化学治疗药剂的某些形式的耐药性有关。dCK是临床上一种重要的多肽靶点，这是因为，例如，其在细胞分裂中的作用以及其与药物抗药性和/或药物敏感性的关联。体内结合并抑制dCK活性的化合物和组合物对于治疗涉及dCK活性的疾病和病症是理想的。
技术实现思路
例如，本专利技术提供作为脱氧胞苷激酶(dCK)调节剂的化合物和组合物，以及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本专利技术还提供了所公开化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制恒温动物(例如人)中的脱氧胞苷激酶(dCK)活性的药物中的用途。在一个方面，本文提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中W为-O-，-S-，或-N(R8)-；L是任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X是-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y是N或C(R9)；R1是任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8是氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R2和R3为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R4为氢或卤素。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R4为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R7为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7不同为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5是甲基，乙基，丙基或丁基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-S-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为N。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为氢，任选取代的烷基，或任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为甲氧基，乙氧基，或丙氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为甲氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-O-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为任选取代的亚烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的5元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为吡咯烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的6元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为吗啉基。另一方面，本文提供药物组合物，其包含本文所公开的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。另一方面，本文提供抑制脱氧胞苷激酶(dCK)活性的方法，其包括使脱氧胞苷激酶与有效量的本文所公开的化合物接触，从而抑制所述脱氧胞苷激酶。另一方面，本文提供治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的化合物。另一方面，本文提供治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用本文所公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症为实体肿瘤类癌症。在一些实施方案中，所述实体肿瘤类癌症为卵巢癌，胰腺癌，肺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，乳腺癌，前列腺癌或头颈癌。在一些实施方案中，所述癌症为液体肿瘤类癌症。在一些实施方案中，所述液体肿瘤类癌症为血癌。在一些实施方案中，所述癌症为白血病或淋巴瘤。附图说明图1示出了N-(2-(5-(4-(1-(4,6-二氨基嘧啶-2-基硫基)乙基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(DI-82)，(R)-N-(2-(5-(4-(1-(4,6-二氨基嘧啶-2-基硫基)乙基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺((R)-DI-82)和(S)-N-(2-(5-(4-(1-(4,6-二氨基嘧啶-2-基硫基)乙基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺((S)-DI-82)的化学结构。图2示出了对CEM白血病细胞对DI-82、(S)-DI-82、(R)-DI-82、化合物9、化合物9S和化合物9R的[3H]-标记的脱氧胞苷的摄取的抑制。图3示出了在不同浓度的BSA存在下，对CEM白血病细胞对(R)-DI-82的[3H]-标记的脱氧胞苷的摄取的抑制。图4示出了在不同浓度的BSA存在下，对CEM白血病细胞对化合物9R的[3H]-标记的脱氧胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,5461.式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：W为-O-，-S-或-N(R8)-；L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y为N或C(R9)；R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8为氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。2.权利要求1的化合物，其中R2和R3为氢。3.权利要求1的化合物，其中R4为氢或卤素。4.权利要求1的化合物，其中R4为氢。5.权利要求1的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。6.权利要求1的化合物，其中R7为氢。7.权利要求6的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：8.权利要求6的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：9.权利要求1的化合物，其中R6为任选取代的烷基。10.权利要求1的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。11.权利要求1的化合物，其中R6为甲基。12.权利要求1的化合物，其中R6和R7不同为氢。13.权利要求1的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。14.权利要求1的化合物，其中R5为任选取代的烷基。15.权利要求1的化合物，其中R5为甲基，乙基，丙基，或丁基。16.权利要求1的化合物，其中R5为甲基。17.权利要求1的化合物，其中X为-S-。18.权利要求1的化合物，其中X为-CH2-。19.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·G·拉杜，R·M·吉普森，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US