PEG化诺氟沙星及其抑菌应用制造技术

技术编号:19383866 阅读:3 留言:0更新日期:2018-11-10 00:15
本发明专利技术涉及PEG化诺氟沙星及其抑菌应用,该衍生物的结构通式如下:

PEG norfloxacin and its bacteriostatic application

The invention relates to PEG norfloxacin and its bacteriostatic application. The general structure of the derivative is as follows:

【技术实现步骤摘要】
PEG化诺氟沙星及其抑菌应用
本专利技术涉及农药合成领域,具体涉及一种PEG化诺氟沙星及其抑菌应用。
技术介绍
诺氟沙星(Norfloxacin,又名Noroxin、Fulgram)为第三代喹诺酮类抗菌药,为类白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦。暴露在空气中易吸湿,形成半水合物。遇光色渐变深。在水或乙醇中,溶解度微溶。但在酸性或碱性溶液中易溶。诺氟沙星对大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门氏杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌有高度抗菌活性,对葡萄球菌、肺炎双球菌等革兰阳性菌也有良好抗菌作用。但是诺氟沙星水溶性较差,半衰期不长,副作用较大。聚乙二醇简称“PEG”,乙二醇经分子间脱水缩合而成的高分子化合物。依相对分子质量不同而性质不同,从无色无臭黏稠液体至蜡状固体。分子量200~600者常温下是液体,分子量在600以上者就逐渐变为半固体状,随着平均分子量的不同,性质也有差异。从无色无臭粘稠液体至蜡状固体。本品溶于水、乙醇和许多其它有机溶剂。由于聚乙二醇的蒸气压低,对热、酸、碱稳定。与许多化学品不起作用。有良好的吸湿性、润滑性、粘结性。无毒,无刺激。故在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。
技术实现思路
为了解决上述问题,本专利技术给出了一种把PEG与诺氟沙星连接起来的技术方案。PEG负载的诺氟沙星化合物不仅具有良好的水溶性,而且大大延长了它的半衰期,从而提高其抑菌和杀菌活性。本专利技术的目的在于提供一种PEG化诺氟沙星的制备方法及其在抑菌中的应用,PEG化诺氟沙星,其结构式为:其中,聚乙二醇(PEG)的分子式为:为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基等,其分子量为:1000-20000;进一步地,A为甲氧基或卤素;进一步地,聚乙二醇分子量为2000-10000。PEG化诺氟沙星的合成方法,其特征是合成路线如图1所示,步骤1)聚乙二醇经TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物)氧化成端羧基聚乙二醇;步骤2)端羧基聚乙二醇制成聚乙二醇酰氯;步骤3)聚乙二醇酰氯在碱的作用下与诺氟沙星制成PEG化诺氟沙星。进一步地,其特征在于,所述步骤1)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-30℃的反应温度,6-12h的反应时间下进行的。所述步骤1)的物料比为聚乙二醇:TEMPO:次氯酸钠:亚氯酸钠=1:0.05:2:2。更进一步地,所述步骤1)的反应溶剂具有碳酸氢钠的缓冲体系。进一步地,其特征在于,所述步骤2)是以草酰氯为溶剂的条件下于60-80℃的反应温度,6-12h的反应时间下进行的。进一步地,其特征在于,所述步骤3)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-30℃的反应温度,4-10h的反应时间下进行的。更进一步地,所述步骤3)的所需碱为三乙胺。本专利技术具有以下有益效果:1.PEG修饰后的诺氟沙星,其药物水溶性增强,增加了药物活性。2.PEG修饰后的诺氟沙星半衰期延长,减少施药量。附图说明图1是PEG化诺氟沙星的合成路线。具体实施方式下面结合实施例描述本专利技术的结合物的制备方法及其抑菌应用,它不限制本专利技术,本专利技术的范围由权利要求限定。实施例1:化合物1的制备(1)在1L烧瓶中加入100gMPEG2000,500ml二氯甲烷,20ml饱和碳酸氢钠溶液,0.4gTEMPO。在冰浴控温下,滴加20ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加20ml亚氯酸钠溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到92g产物。收率:92%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.540(m,182H);2.423(t,J=6.8Hz,2H)。(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至65℃反应8h。反应完毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需进一步纯化。(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入1.6g诺氟沙星,1.5g三乙胺。20℃反应4h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯化,无水乙醚打浆后得到10.5g产品。产率:91.3%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H);3.679~3.560(m,184H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t,J=5.2Hz,2H);1.141(s,3H)。实施例2:化合物2的制备(1)在1L烧瓶中加入100gMPEG3400,500ml二氯甲烷,12ml饱和碳酸氢钠溶液,0.24gTEMPO。在冰浴控温下,滴加12ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加12ml亚氯酸钠溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到93g产物。收率:93%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.540(m,310H);2.423(t,J=6.8Hz,2H)。(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至65℃反应8h。反应完毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需进一步纯化。(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入0.95g诺氟沙星,0.88g三乙胺。20℃反应4h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯化,无水乙醚打浆后得到10.4g产品。产率:94.3%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H);3.679~3.560(m,312H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t,J=5.2Hz,2H);1.141(s,3H)。实施例3:化合物3的制备(1)在1L烧瓶中加入100gMPEG5000,500ml二氯甲烷,8ml饱和碳酸氢钠溶液,0.16gTEMPO。在冰浴控温下,滴加8ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加8ml亚氯酸钠溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到94g产物。收率:94%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.545(m,454H);2.425(t,J=6.0Hz,2H)。(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至65℃反应10h。反应完毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需进一步纯化。(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入0.64g诺氟沙星,0.6g三乙胺。20℃反应6h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯化,无水乙醚打浆后得到10.0g产品。产率:94.0%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H);3.679~3.560(m,456H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t,J=5.2Hz,2H);1.141(s,3H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.PEG化诺氟沙星,其结构式为:

【技术特征摘要】
1.PEG化诺氟沙星,其结构式为:其中,聚乙二醇(PEG)的分子式为:A为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基,其分子量为:1000-20000。2.根据权利要求1所述的PEG化诺氟沙星的合成方法,其特征在于,合成路线为:步骤1)聚乙二醇经TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物)氧化成端羧基聚乙二醇;步骤2)端羧基聚乙二醇制成聚乙二醇酰氯;步骤3)聚乙二醇酰氯在碱的作用下与诺氟沙星制成PEG化诺氟沙星。3.根据权利要求2所述的PEG化诺氟沙星的合成方法,其特征在于,所述步骤1)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-30℃的反应温度,6-12h的反应时间下进...

【专利技术属性】
技术研发人员:李虎
申请(专利权)人:湖南华腾制药有限公司
类型:发明
国别省市:湖南,43

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