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一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法及其应用技术

技术编号:19383835 阅读:6 留言:0更新日期:2018-11-10 00:14
本发明专利技术具体是设计一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物并研究其用途。聚合物药物的分子式中x取值范围为3~30,m,n分别表示疏水嵌段和亲水嵌段的聚合度。合成步骤如下:(1)利用葡聚糖(Dextran)合成ATRP引发剂(Dextran‑Br);(2)利用ATRP聚合反应引入亲水和疏水嵌段;(3)利用N2H4▪H2O取代MGMA上的酯基得到酸响应前躯体。(5)利用氨基和阿霉素上的羰基反应形成腙键合成酸响应的聚合前药。在癌细胞弱酸性环境中,该聚合前药会选择性地释放出药物,且具有较高胶束稳定性、高载药量等优点,能够有效地解决纳米技术的药物递送系统中疏水性药物分子的水溶性差、毒副性大等缺陷。

Preparation and application of a class of dextran based acid responsive polymer drugs

The invention is specifically designed to design a class of dextran based acid responsive polymer drugs and to study their uses. In the molecular formula of polymer drugs, x ranges from 3 to 30, m and N represent the degree of polymerization of hydrophobic block and hydrophilic block, respectively. The synthesis steps are as follows: (1) ATRP initiator (Dextran Br) was synthesized from dextran; (2) hydrophilic and hydrophobic blocks were introduced by ATRP polymerization; (3) acid-responsive precursors were obtained by substituting esters on MGMA with N2H4_H_2. (5) using the carbonyl reaction of the amino group and doxorubicin to form a polymerization prodrug for the synthesis of acid by hydrazone bond. In the weak acidic environment of cancer cells, the polymerized prodrug can selectively release drugs, and has the advantages of high micelle stability and drug loading. It can effectively solve the defects of poor water solubility and toxicity of hydrophobic drug molecules in drug delivery system of nanotechnology.

【技术实现步骤摘要】
一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法及其应用
本专利技术涉及化学药物及生物应用领域,具体涉及一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法及其应用。
技术介绍
在纳米技术药物递送系统中,阿霉素(Doxorubicin,DOX)作为一种常见的抗癌药物,普遍用于来治疗多种疾病,其CAS号:23214-92-8,化学结构式:C27H29NO11,相对分子量:543.52。阿霉素通过抑制RNA和DNA的合成,其中对RNA的抑制作用最强,其作用机理主要是该药物嵌入DNA而抑制核酸的合成,从而来杀死癌症细胞。阿霉素属周期非特异性药物,对多种生长周期不同的肿瘤细胞都有杀灭作用。对于急性白血病,对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病等疾病,阿霉素均具有一定的治疗作用。在药物递送过程中,面临的首要问题便是抗癌药物分子包括阿霉素等水溶性较差、分子尺寸较小以及非选择性,以及血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。为了早日实现临床治疗的应用,研究人员目前主要集中在将纳米技术与抗癌药物相结合的递送系统,目的是改善抗癌药物水溶性差的缺点,保护其生物药物活性,以及增大药物上载量,这对于癌症临床治疗的发展具有重要的推动作用。纳米技术与药物相结合的传输药物的递送系统中,刺激响应的两亲性聚合前药递送系统拥有可调控的结构与功能、而且具有药物生物利用度高、选择性好等优势,可以有效降低癌症化学治疗过程中药物对正常细胞的毒副作用以及治疗效率低等劣势,因此,近些年来刺激响应的两亲性聚合前药的设计与合成一直都是国内外研究的热点。最近,CN105943496A公开了一种pH响应半乳糖化壳聚糖-聚乙二醇聚合物键合阿霉素前药,它具有邻基效应,可以通过与阿霉素的化学键合作用,与阿霉素相结合,从而获得一种pH响应的聚合前药,由它所制得的胶束,具有粒径小、胶束稳定性好、良好的pH响应性以及肝靶向性等优点,可进一步研制开发为治疗肝癌的新型靶向制剂。另外,CN105251013A还公开了一种具有氧化还原响应性、可降解水溶性抗肿瘤的聚合物前药,该聚合前药以聚丙交酯为主链,侧链上键接了大量的低聚聚乙二醇支链以及抗肿瘤药物分子为特殊的梳型结构。该水溶性抗肿瘤聚合物前药载药量适中且易调控,易降解,且具有氧化还原响应性。因此,设计并合成一种兼具高的药物上载量、良好的胶束稳定性以及良好的靶向性等功能的聚合前药递送系统,对于癌症临床治疗具有很强的必要性。
技术实现思路
针对当前药物递送系统中,胶束稳定性差,药物上载量较低,递送过程中药物的选择性可控释放差等缺陷,本专利技术旨在设计并提供一类具有胶束稳定性好、药物上载量高、可控释放的基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法,并通过合成两种不同链长的酸响应聚合物药物来研究、比较它们在体外药物释放量、细胞毒性等方面的差异性。此方法合成的两亲性棒状聚合前药在水中能实现自组装形成小尺寸的纳米颗粒,且具有较高药物上载量、较高的释放量及细胞毒性,从而实现药物的有效递送及高效释放。本专利技术的技术方案具体如下:1.一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法:其特征在于,包括以下步骤:(1)基于葡聚糖(Dextran)的ATRP引发剂葡聚糖溴(Dextran-Br)的制备:如反应式(I)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围条件下,将溶于离子液体的葡聚糖(Dextran)置于冰浴中,待其冷却至0℃后加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液,接着缓慢滴加2-溴异丁酰溴(BIBB),继续冰浴0.5-2h,然后升至室温(25℃),避光反应12-72h;b)反应结束后,将所得的混合溶液滴加入去离子水中搅拌沉淀,得到的沉淀再用丙酮溶解,再沉淀,如此重复三次得到淡黄色中间产物,在真空干燥箱(25-30℃)里烘干;c)将上述淡黄色中间产物溶于NMP中,冰浴冷却至0℃,缓慢滴加BIBB,继续冰浴0.5-2h,然后升至室温(25℃),避光反应12-72h,将反应溶液沉淀于去离子水中,如此重复三次得到淡黄色粉末,真空干燥箱中(25-30℃)烘干,得到产物Dextran-Br;所述的离子液体为1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑;所述的葡聚糖的Mn为1000~5000;(2)基于葡聚糖的聚合物(Dextran-P(OEGMA))的制备:如反应式(II)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、室温(25℃)条件下,将步骤(1)得到的引发剂Dextran-Br与单体乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)和CuBr溶解在有机溶剂中,冷冻-解冻循环三次;所述的有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或DMF中的一种;b)加入配体,再冷冻-解冻循环两次,在25℃油浴锅内搅拌反应8-24h;所述的配体为三(2-二甲氨基乙基)胺(Me6TREN)或N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺(PMEDTA)中的一种;c)反应混合液用四氢呋喃(THF)稀释后过Al2O3柱子,浓缩,沉淀于乙醚中,得到的沉淀再溶解于二氯甲烷,再沉淀,如此重复两次,烘干,得到聚合物Dextran-(POEGMA);其中Dextran-P(OEGMA)中x的取值范围为3~30,聚合度m值范围为1~100,得到的聚合物其分子量范围为12000~112720g·mol-1;(3)单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯(MGMA)的制备:如反应式(III)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、温度≤0℃条件下,将一定量的甲基丙烯酰氯(MA)溶解于无水二氯甲烷(DCM)中;b)再将上述溶液缓慢滴加到含有乙醇酸甲酯(MG)和三乙胺(TEA)的无水DCM混合溶液中,搅拌过夜;c)洗涤纯化,硅胶柱层析得到纯净的产物MGMA;(4)基于葡聚糖的酸响应聚合物(Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA),简称为DOM)的制备:如反应式(IV)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、室温(25℃)条件下,将步骤(3)得到的Dextran-P(OEGMA)、步骤(2)得到的单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯(MGMA)和CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次;b)加入配体Me6TREN(或配体PMEDTA),再冷冻-解冻循环两次,在25℃油浴锅中反应12-48h,得到的混合物用THF稀释后过Al2O3柱子,浓缩,在乙醚中沉淀,得到的沉淀再用二氯甲烷溶解,再沉淀,重复操作三次后,烘干,得到Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA);其中Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA)中,x值的取值范围为3~30,聚合度m值的范围为1~100,聚合度n值的范围为1~200,得到的聚合物其分子量范围为20000~215460g·mol-1;(5)基于葡聚糖的酸响应聚合物前躯体(Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-NH2),简称为DOM-hydrazide)的制备:如反应式(V)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、室温(25℃)和条件下,将Dextran-P(OEGMA)-P(MGMA)溶解在一定比例的无水甲醇和DMF的混合溶剂中,而后加入一定量本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)基于葡聚糖(Dextran)的ATRP引发剂葡聚糖溴(Dextran‑Br)的制备:如反应式(I)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1‑12Pa)氛围条件下,将溶于离子液体的葡聚糖(Dextran)置于冰浴中,待其冷却至0℃后加入N‑甲基吡咯烷酮(NMP)与N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液,接着缓慢滴加2‑溴异丁酰溴(BIBB),继续冰浴0.5‑2h,然后升至室温(25℃),避光反应12‑72h;b)反应结束后,将所得的混合溶液滴加入去离子水中搅拌沉淀,得到的沉淀再用丙酮溶解,再沉淀,如此重复三次得到淡黄色中间产物,在真空干燥箱(25‑30℃)里烘干;c)将上述淡黄色中间产物溶于NMP中,冰浴冷却至0℃,缓慢滴加BIBB,继续冰浴0.5‑2h,然后升至室温(25℃),避光反应12‑72h,将反应溶液沉淀于去离子水中,如此重复三次得到淡黄色粉末,真空干燥箱中(25‑30℃)烘干,得到产物Dextran‑Br;所述的离子液体为1‑烯丙基‑3‑甲基氯化咪唑;所述的葡聚糖的Mn为1000~5000;

【技术特征摘要】
1.一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)基于葡聚糖(Dextran)的ATRP引发剂葡聚糖溴(Dextran-Br)的制备:如反应式(I)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围条件下,将溶于离子液体的葡聚糖(Dextran)置于冰浴中,待其冷却至0℃后加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液,接着缓慢滴加2-溴异丁酰溴(BIBB),继续冰浴0.5-2h,然后升至室温(25℃),避光反应12-72h;b)反应结束后,将所得的混合溶液滴加入去离子水中搅拌沉淀,得到的沉淀再用丙酮溶解,再沉淀,如此重复三次得到淡黄色中间产物,在真空干燥箱(25-30℃)里烘干;c)将上述淡黄色中间产物溶于NMP中,冰浴冷却至0℃,缓慢滴加BIBB,继续冰浴0.5-2h,然后升至室温(25℃),避光反应12-72h,将反应溶液沉淀于去离子水中,如此重复三次得到淡黄色粉末,真空干燥箱中(25-30℃)烘干,得到产物Dextran-Br;所述的离子液体为1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑;所述的葡聚糖的Mn为1000~5000;(2)基于葡聚糖的聚合物(Dextran-P(OEGMA))的制备:如反应式(II)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、室温(25℃)条件下,将步骤(1)得到的引发剂Dextran-Br与单体乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)和CuBr溶解在有机溶剂中,冷冻-解冻循环三次;所述的有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或DMF中的一种;b)加入配体,再冷冻-解冻循环两次,在25℃油浴锅内搅拌反应8-24h;所述的配体为三(2-二甲氨基乙基)胺(Me6TREN)或N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺(PMEDTA)中的一种;c)反应混合液用四氢呋喃(THF)稀释后过Al2O3柱子,浓缩,沉淀于乙醚中,得到的沉淀再溶解于二氯甲烷,再沉淀,如此重复两次,烘干,得到聚合物Dextran-(POEGMA);所述的Dextran-P(OEGMA)的x的取值范围为3~30,聚合度m值范围为1~100,分子量范围为12000~112720g·mol-1;(3)单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯(MGMA)的制备:如反应式(III)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、温度≤0℃条件下,将一定量的甲基丙烯酰氯(MA)溶解于无水二氯甲烷(DCM)中;b)再将上述溶液缓慢滴加到含有乙醇酸甲酯(MG)和三乙胺(TEA)的无水DCM混合溶液中,搅拌过夜;c)洗涤纯化,硅胶柱层析得到纯净的产物MGMA;(4)基于葡聚糖的酸响应聚合物(Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA),简称为DOM)的制备:如反应式(IV)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、室温(25℃)条件下,将步骤(3)得到的Dextran-P(OEGMA)、步骤(2)得到的单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯(MGMA)和CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次;b)加入配体,再冷冻-解冻循环两次,在25℃油浴锅中反应12-48h,得到的混合物用THF稀释后过Al2O3柱子,浓缩,在乙醚中沉淀,得到的沉淀再用二氯甲烷溶解,再沉淀,重复操作三次后,烘干,得到Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA);所述的配体为Me6TREN或PMEDTA;所述的Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA)中,x值的取值范围为3~30,聚合度m值的范围为1~100,聚合度n值的范围为1~200,分子量范围为20000~215460g·mol-1;(5)基于葡聚糖的酸响应聚合物前躯体(Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-NH2),简称为DOM-hydrazide)的制备:如反应式(V)所示,包括以下步骤:a)在氩气(Ar,1-12Pa)氛围、室温(25℃)和条件下,将Dextran-P(OEGMA)-P(MGMA)溶解在一定比例的无水甲醇和DMF的混合溶剂中,而后加入一定量的水合肼(N2H4▪H2O),在25℃下反应6-36h,得到的混合物用二次水...

【专利技术属性】
技术研发人员:许志刚张天刘峰王亚君白霜马晓倩
申请(专利权)人:西南大学
类型:发明
国别省市:重庆,50

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