本发明专利技术提供了一种6‑羟甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮的合成方法，其特征是（1）将6–亚甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物；（2）将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于THF中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1使用本发明专利技术合成的6–羟甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮，纯度高达99.77%。
6 hydroxymethyl -17 alpha acetoxy -19- norsteroidal -4,6- diene -3,20- two ketone synthesis
The present invention provides a synthesis method of 6 hydroxymethyl 17alpha acetoxy9 19 acetoxy19 normethylprenorgestrol 4,6 diene 4,6 diene 3,20 diketone, characterized by: (1) adding 6 methylene 17alpha acetoxyacetoxy19 normethylpregestestestestestestestestestestest4 4 ene 3,20 Dione (2) diketone (2) into a reaction bottle, The results of this study are as follows:1. Adding m-chloroperoxybenzoic acid, stirring reaction until the raw material completely disappears, the mixture of epoxy compounds 3 and 4 is obtained; (2) The mixture of epoxy compounds 3 and 4 is dissolved in THF, and dilute sulfuric acid is added under stirring until the intermediate completely disappears, and the product 1 is dehydrated to obtain 6-hydroxymethyl 17alpha ethyl synthesized by the present invention. Acyl oxygen 19 4,6, two 3,20, 99.77% purity.
【技术实现步骤摘要】
6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成法
本专利技术涉及药物合成领域，具体地，本专利技术涉及一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法。
技术介绍
6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是新型高效口服孕激素诺美孕酮醋酸酯的类似物，也是合成诺美孕酮醋酸酯的工艺中可能出现的另外一个杂质（杂质B）。诺美孕酮醋酸酯作为第四代避孕药具有避孕效果好、毒副作用小、使用方便、安全等特点，已经广泛在欧洲国家应用于避孕、激素替代治疗、子宫内膜异位症、月经异常等各种妇科不适症ChinesePharmacologicalBulletin2004，20(11)，1215-7；ChineseJournalofNewDrugs2011，20(19)，1880-1885）。由于6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是诺美孕酮合成中可能产生的杂质，对其需要进行工艺控制和最终产品的检测。由于这个杂质在最终产品中的含量很低，其结构没有被报道，属于新化合物。因此，研究开发一条简单的制备6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法、解决其来源作为标准对照品非常重要。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是提供一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，解决6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮作为标准对照品。参照图1，本专利技术的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，包括以下步骤：1、将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物，其中，反应物6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮和间氯过氧苯甲酸的摩尔比例为1:1~1:5，反应温度为0～40℃。2、将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于THF中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1，其中，加入的硫酸的浓度为0.1~1N，硫酸和环氧化物的摩尔比例为0.01:1~0.5:1，反应温度为0~50℃。本专利技术提供了一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是诺美孕酮醋酸酯的结构类似物，可能具有相关孕激素类活性，也是合成诺美孕酮工艺中可能带进的杂质。另外，此化合物属于新化合物，文献没有报道。经HPLC检测，使用本专利技术合成的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，纯度高达99.77%。附图说明图1为6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成路线反应式。图2为6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮检测结果。具体实施方式实施例1将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25mL反应瓶中，加入二氯甲烷（5mL），搅拌溶解，在0℃下加入mCPBA（1.0g，5.8mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液，升至室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，柱层析分离，得到环氧化产物（0.35g，产率33.3%）。将上述环氧化合物（0.35g，0.9mmol）加入到10mL的反应瓶中，加入四氢呋喃（5mL），搅拌溶解，降温至0℃左右，加入0.4N硫酸（1mL，0.2mmol），室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（0.12g，纯度99.73%@290nm)，产率34%，m.p.℃。1HNMR(CDCl3,ppm):δ6.36(s,1H),6.01(s,6.01),4.32-4.33(d,1H),2.96-3.03(dt,1H),2.55-2.59(dd,1H),2.30-2.35(m,3H),2.16-2.22(m,1H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),1.93-2.02(m,4H),1.55-1.68(m,4H),1.10-1.47(m,3H),0.72(s,3H)。DEPT-13CNMR(CDCl3,ppm):δ139.79(C-7),121.43(C-4),62.71(6-CH2-OH),48.54(C-14),45.33(C-9),41.01(C-10),40.89(C-8),37.39(C-2),30.99(C-12),30.30(C-16),26.85(C-1),26.44(C-21),24.93(C-11),23.18(C-15),21.18(17-OCOCH3),14.19(C-18)。MS(ESI):387.3(M+H)。实施例2将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25mL反应瓶中，加入二氯甲烷（5mL），搅拌溶解，室温下加入mCPBA（2.0g，11.6mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液，室温搅拌1小时，加热回流反应2小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到环氧化产物粗品后直接加入到10mL的反应瓶中，溶解于四氢呋喃（10mL），降温至0℃，加入1N硫酸（0.5mL），升至室温搅拌1小时，加热至50℃反应3小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（0.37g，纯度99.5%@290nm)，两步总产率35%。实施例3将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25mL反应瓶中，加入二氯甲烷（5mL），搅拌溶解，室温下加入mCPBA（0.5g，2.9mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液，搅拌加热回流过夜，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到环氧化产物粗品后直接加入到10mL的反应瓶中，溶解于四氢呋喃（10mL），降温至0℃，加入0.1N硫酸（2mL），室温搅拌1小时候，在35-40℃下反应2小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种6‑羟甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮的合成方法，其特征是（1）将6–亚甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物；（2）将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于THF中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1。
【技术特征摘要】
1.一种6-羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，其特征是（1）将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物；（2）将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于THF中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1。2.根据权利要求1所述的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为0～40℃。3.根据权利要求1所述的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，王钱钢，张小元，
申请(专利权)人：丽江映华生物药业有限公司，丽江华映激素药物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53
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