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含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制法与用途制造技术

技术编号:19383784 阅读:3 留言:0更新日期:2018-11-10 00:13
本发明专利技术涉及一种含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物。本发明专利技术还涉及该含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物的合成方法,该方法具体包括以下步骤:先将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与氨气反应合成中间体糖基硫脲,其再与取代的3‑(溴乙酰基)香豆素衍生物反应合成N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(取代香豆素‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺。本发明专利技术合成方法操作简单安全、环境污染小、收率高、后处理简单。合成出的此类化合物对乙酰胆碱酯酶有较强的抑制作用,在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面,具有广阔的应用前景。

Thiazole derivatives containing glucosamine and coumarin and their preparation and uses

The present invention relates to a thiazole derivative containing glucosamine and coumarin. The invention also relates to the synthesis method of thiazole derivatives containing glucosamine and coumarin molecules. The method comprises the following steps: firstly, 2 deoxy 2 isothiocyanate 1,3,4,6 tetra benzyl 2 D pyran glucose reacts with ammonia to synthesize glycosyl thiourea, which is then reacted with substituted 3 bromoacetyl. Reaction of coumarin derivatives to synthesize N(1,3,4,6_tetra_O_benzyl_beta_D_pyran glucose_2_group)4(substituted coumarin_3_group)1,3_thiazole_2_amine. The synthetic method is simple and safe, environmental pollution is low, yield is high, and post treatment is simple. The synthesized compounds have strong inhibitory effect on acetylcholinesterase and have broad application prospects in the preparation of anti-acetylcholinesterase drugs.

【技术实现步骤摘要】
含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制法与用途
本专利技术涉及药物制备领域,具体涉及一种含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
技术介绍
随着人口老龄化的加快,阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)已成为威胁人类健康的重要杀手之一。AD的发生发展与年龄的增长密切相关,研究表明60-64岁的老人,AD患病率为0.39%,90岁以后的老人患病率高达10.48%。主要临床表现为认知和记忆功能不断恶化、日常生活能力进行性减退,并伴有各种神经精神症状和行为障碍。目前,世界上较为接受的AD病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为老年性痴呆症患者大脑内神经递质-乙酰胆碱的缺失是导致AD疾病的关键原因。乙酰胆碱的缺失导致AD患者认知功能下降,记忆能力丧失。D-氨基葡萄糖是一种重要的天然单糖,不仅参与糖蛋白、细胞膜和人体组织等的构建,而且对受损的软骨具有修复作用,有效地防治骨关节炎,具有丰富的生物活性。研究发现,D-氨基葡萄糖的N位官能团对乙酰胆碱酯酶(AChE)存在着抑制作用。香豆素又名苯并α-吡喃酮,是自然界很重要的一大类天然杂环化合物,研究发现香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、抗菌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛及平喘等生物学活性。此外,香豆素类化合物还具有抗AChE活性。噻唑类化合物是一类重要的杂环活性基团,由于其独特的结构特点,具有丰富的电子,易形成氢键,与金属离子配位以及静电、疏水等作用,这些结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的生物性能,其中包含乙酰胆碱酯酶抑制活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足,提供一种新的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物。本专利技术的目的在于克服现有技术的不足,提供了一种快速,高效,高产合成含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物的方法。本专利技术另一个目的在于提供上述含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。本专利技术基于现有的AChE抑制剂已经成为治疗AD的主流药物,本专利技术将上述三种均存在AChE抑制活性的化合物,氨基葡萄糖和香豆素引入到噻唑分子中,设计合成一系列具有较高抗AD活性的化合物。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本专利技术是一种含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物,其特点是:其结构式如式所示:其中,所述的R选自H-;6-CH3-;6-OCH3-;8-OCH3-;6,8-Br2-;6-NO2-;6-Cl-;6-Br-;6-F-;8-OC2H5-;7-OCH3-;6-I-;5-F-;8-NO2-;6,8-Cl2-;6,8-I2-;5-F-;6-Cl-8-Br-。本专利技术所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本专利技术还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物的合成方法,其特点是,其步骤如下:(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备:先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应,再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖;反应以乙腈为溶剂,2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为(1-1.5):(1-1.5):(3.0-4.0):(1-1.5),反应温度为0℃,反应时间为1-2小时。(2)N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲制备:将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与氨气反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲;反应以二氯甲烷为溶剂,在2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖中通入氨气,反应温度为10-20℃,反应时间为0.3-0.5小时。(3)N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺制备:N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺;反应以乙醇为溶剂,N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:(1-2),反应温度为60-70℃,反应时间为0.5-1小时。取代的3-(溴乙酰基)香豆素的取代基选自H-;6-CH3-;6-OCH3-;8-OCH3-;6,8-Br2-;6-NO2-;6-Cl-;6-Br-;6-F-;8-OC2H5-;7-OCH3-;6-I-;5-F-;8-NO2-;6,8-Cl2-;6,8-I2-;5-F-;6-Cl-8-Br-。本专利技术所述的合成方法的步骤(1)所述的原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐的优选的制备方法如下:先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖,再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖稀夫碱;氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:(1-1.5),反应温度为10-30℃,反应时间为0.5-2小时;氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:(1-2),反应温度为10-30℃,反应时间为2-8小时;继而与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚;希夫碱与溴化苄的摩尔比为1:(4-10),反应温度为0-15℃,反应时间为5-10小时;希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:(4-10),反应温度为0-15℃,反应时间为5-10小时;最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐,对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:(1.2-2),反应温度为50-80℃,反应时间为0.5-1小时。本专利技术所述的合成方法的步骤(2)所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲优选制备方法如下:用二氯甲烷将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖溶解,向溶液中通入氨气,反应温度为10-20℃,反应时间为0.3-0.5小时,反应液冷却室温,有白色固体析出,抽滤得N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲。本专利技术所述的合成方法的步骤(3)所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺优选制备如下:用乙醇将N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲溶解,向该反应液中滴加含有取代的3-(溴乙酰基)香豆素的乙醇溶液,反应温度为60-70℃,反应时间为0.5-1小时,溶液由澄清变为浑浊,反应液减压蒸馏,乙醇溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含氨基萄萄糖和香豆素噻唑分子衍生物,其特征在于,其结构式如下式:

【技术特征摘要】
1.一种含氨基萄萄糖和香豆素噻唑分子衍生物,其特征在于,其结构式如下式:其中,所述的R选自H-;6-CH3-;6-OCH3-;8-OCH3-;6,8-Br2-;6-NO2-;6-Cl-;6-Br-;6-F-;8-OC2H5-;7-OCH3-;6-I-;5-F-;8-NO2-;6,8-Cl2-;6,8-I2-;5-F-;6-Cl-8-Br-。2.一种如权利要求1所述的含氨基葡萄糖香豆素的噻唑衍生物的合成方法,其特征在于,其步骤如下:(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备:先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应,再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖;反应以乙腈为溶剂,2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为(1-1.5):(1-1.5):(3.0-4.0):(1-1.5),反应温度为0℃,反应时间为1-2小时;(2)N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲制备:将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与氨气反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲;反应以二氯甲烷为溶剂,在2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖中通入氨气,反应温度为10-20℃,反应时间为0.3-0.5小时;(3)N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺制备:N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺;反应以乙醇为溶剂,N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:(1-2),反应温度为60-70℃,反应时间为0.5-1小时;取代的3-(溴乙酰基)香豆素的取代基选自H-;6-CH3-;6-OCH3-;8-OCH3-;6,8-Br2-;6-NO2-;6-Cl-;6-Br-;6-F-;8-OC2H5-;7-OCH3-;6-I-;5-F-;8-NO2-;6,8-Cl2-;6,8-I2-;5-F-;6-Cl-8-Br-。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘玮炜刘秀坚王蕾殷龙吴煜然任抒婷王有宪刘书豪曹志凌史大华
申请(专利权)人:淮海工学院
类型:发明
国别省市:江苏,32

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