新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)和钌(II)配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)和钌(II)配合物，所述的铂(II)配合物的化学结构式为

Novel targeted benzimidazole derivatives antitumor platinum (II) and ruthenium (II) complexes and their preparation methods and Applications

The invention discloses a novel anti-tumor platinum (II) and ruthenium (II) complexes targeting benzimidazole derivatives. The chemical structure formula of the platinum (II) complexes is as follows:

【技术实现步骤摘要】
新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)和钌(II)配合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及新型靶向苯并咪唑类衍生物金属配合物抗肿瘤药物及其制备领域，尤其是一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)和钌(II)配合物及其制备方法与应用。
技术介绍
随着社会的发展、人类寿命的延长，恶性肿瘤对人类生命健康的威胁日益突出。目前，治疗肿瘤的方法有很多，主要包括手术切除、放疗、化疗以及现代生物技术等。其中主要以较为安全、对人体伤害相对较小、对大部分病患适用的化疗为主，而在临床使用的化疗药物中，顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、庚铂、洛铂和米铂等铂类抗肿瘤药物是应用最为广泛的抗肿瘤药物。然而，目前顺铂类药物在卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、大肠癌、肺癌和头颈癌等癌症临床治疗中，仍存在很多缺点，如水溶性差、神经毒性、肾毒性、恶心、呕吐、脱发和乏力等毒副作用和产生的耐药性等。因此，研发新型高效、低毒、靶向性的铂类和非铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。此外，近年来有许多苯并咪唑衍生物铱(III)和铑(III)金属配合物的抗炎、抗溃疡、抗肿瘤、抗高血压、抗氧化、抗细菌、抗增殖、抗病毒和抗真菌特性等在制药领域的应用，但关于苯并咪唑衍生物铂(II)和钌(II)配合物的报道却相对比较少。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)和钌(II)配合物。为了实现上述目的之一，本专利技术提供的第一技术方案是这样的：一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)配合物，其化学结构式如式1所示：一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤钌(II)配合物，其化学结构式如式2所示：本专利技术的目的之二是提供上述两种配合物的制备方法。为了实现上述目的之二，本专利技术提供的第二技术方案是这样的：一种如上所述的新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将配体BFCY和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)按照物质的量之比为1～5:1～5称取混合，溶于极性溶剂中，得混合溶液；步骤2：将所述混合溶液于25～80℃条件下反应6～48h，得反应液；步骤3：将所述反应液过滤，沉淀物经洗涤和干燥后，即得红棕色的目标产物。一种如上所述的新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤钌(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：步骤S1：将配体BMCY和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)按照物质的量之比为1～5:1～5称取混合，溶于极性溶剂中，得混合溶液；步骤S2：将所述混合溶液于25～80℃条件下反应6～48h，得反应液；步骤S3：将所述反应液过滤，沉淀物经洗涤和干燥后，即得红棕色的目标产物。优选地，所述步骤1和步骤S1中极性溶剂为体积浓度均为1％～99％的甲醇、乙腈、乙醇、二甲基亚砜和/或丙酮，用量为：每1mmol的配体BFCY使用15～80mL极性溶剂；每1mmol的配体BMCY使用10～50mL极性溶剂。优选地，所述步骤3和步骤S3中洗涤所用溶液均为：乙醚。优选地，所述步骤3和步骤S3中干燥条件均为：45℃条件下的真空干燥。两种配合物的合成路线如下所示：本专利技术的目的之三是提供上述配合物的应用。为了实现上述目的之三，本专利技术提供的第三技术方案是这样的：一种如上所述的新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)和钌(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术以3-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-氟-色烯-2-亚基胺(BFCY)或3-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-甲基-色烯-2-亚基胺(BMCY)为活性配体，分别与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)或二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)配位反应合成了一种具有抗肿瘤活性的配合物1和2，并考察了它们对T-24、A549、SK-OV-3/DDP、Hep-G2、SK-OV-3、HeLa等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明配合物1和2表现出靶向于抑制卵巢癌耐药SK-OV-3/DDP细胞的生长，其IC50值分别为2.08±1.04μM和18.06±0.36μM，其体外抗肿瘤活性远远大于相应的配体BFCY、BMCY和经典的金属基抗癌药物顺铂(75.36±1.65μM)；此外，配合物1和2对正常HL-7702肝细胞的毒性很小(IC50>97.0μM)。综上，配合物1和2表现出优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的配合物1的红外谱图；图2为本专利技术实施例1制得的配合物1的电喷雾质谱图；图3为本专利技术实施例1制得的配合物1的X-射线单晶衍射谱图；图4为本专利技术实施例2制得的配合物2的红外谱图；图5为本专利技术实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；图6为本专利技术实施例2制得的配合物2的X-射线单晶衍射谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式，对本专利技术的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制，任何在本专利技术权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本专利技术的权利要求保护范围内。在以下实施例中，涉及的配体BFCY和配体BMCY可参考现有文献(Christie,R.M.；etal.DyesandPigments,2000,47:79-89.)进行制备；所涉及的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；etal.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备。在以下实施例中，将“二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)”简写为“cis-PtCl2(DMSO)2”；将“二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)”简写为“cis-RuCl2(DMSO)4”。实施例1向50mL的圆底烧瓶中加入1.0mmol的cis-PtCl2(DMSO)2和1.0mmol的配体BFCY，注入30mL的无水甲醇溶液，摇匀后，在45℃下均匀搅拌反应24小时，冷却静置过夜，析出红棕色块状晶体，抽滤，经乙醚洗涤后，在45℃下真空干燥后得红棕色块状晶体，产率90.5％。对本实施例所得红棕色块状晶体进行以下鉴定：(1)红外光谱，其谱图如图1所示。IR(KBr):3461,3310,3202,1654,1600,1533,1493,1455,1414,1332,1097,1063,1019,973,895,798,750,723,528,448cm-1。(2)电喷雾质谱，其谱图如图2所示。ESI-MSm/z:551.4[M-Cl+DMSO]+，其中M为其分子量。(3)X-射线单晶衍射谱图，如图3所示。(4)元素分析结果，如表1所示。表1元素分析结果因此，可以确定本实施例所得红棕色块状晶体为铂配合物1。实施例2取50mL的圆底烧瓶，分别加入1.0mmol的cis-RuCl2(DMSO)4和1.0mmol的配体BMCY，注入10mL的丙酮溶液，在65℃下均匀搅拌反应12小时，冷却静置过夜，析出红棕色块状晶体，抽滤，经乙醚洗涤后，在45℃下真空干燥后，得到红棕色块状晶体，产率96.7％。对本实施例所得红棕色块状进行以下鉴定：(1)红外光谱，其谱图如图4所示。IR(KBr):3461,3199,3070,3003,2920,1650,1598,1408,1557,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：2.一种新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤钌(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式2所示：3.一种如权利要求1所述的新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：将配体BFCY和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)按照物质的量之比为1～5:1～5称取混合，溶于极性溶剂中，得混合溶液；步骤2：将所述混合溶液于25～80℃条件下反应6～48h，得反应液；步骤3：将所述反应液过滤，沉淀物经洗涤和干燥后，即得红棕色的目标产物。4.一种如权利要求2所述的新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1：将配体BMCY和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)按照物质的量之比为1～5:1～5称取混合，溶于极性溶剂中，得混合溶液；步骤S2：将所述混合溶液于25～80℃条件下反应6～48h，得反应液；步骤S3：将所述反应液过滤，沉淀物经洗涤和干燥后，即得红棕色的目标产物。5.根据权利要求3或4所述的新型...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃其品，谭明雄，王书龙，王振凤，罗冬妹，伍雪瑜，吕艳，杨祖婷，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45