卵磷脂类似物、制备方法及用途技术

技术编号:19383756 阅读:1 留言:0更新日期:2018-11-10 00:12
本发明专利技术提供了式(1)所示的卵磷脂类似物,本发明专利技术还提供了该类卵磷脂类似物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。

Lecithin analogues, preparation methods and uses

The invention provides a lecithin analogue shown in formula (1), and also provides a preparation method of the lecithin analogue and its application in the preparation of antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
卵磷脂类似物、制备方法及用途
本专利技术涉及药物化学和治疗学领域,具体涉及卵磷脂类似物、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
卵磷脂(即磷脂酰胆碱)是磷脂的主要成分之一,卵磷脂将大脑的指令迅速传递,信息传递速度越快,记忆力越强,是健脑食物。它能增强婴儿智力,提高学习效率。尤其是胎儿,在生长发育中对卵磷脂的需求极大。此外,卵磷脂还能抗御脂肪肝及酒精肝,有效保护肝脏健康。卵磷脂的两亲性使其具有乳化功能,可以将体内的水分和油脂充分混合,避免水分大量流失,防止皮肤粗糙老化;可将多余的脂肪化为较小的乳滴排出体外,帮助产妇或肥胖者尽快恢复体形。卵磷脂还可将血液中的胆固醇和脂肪酸化为极细的颗粒,从血管中排出,从而提高高密度脂蛋白含量,使血管恢复弹性,血流畅通,被誉为“血管清道夫”。癌症化疗是指运用药物治疗癌症的方法,可以消灭已扩散到全身各部位的癌细胞,但是化疗常常伴随严重的毒副作用,自组装的纳米制剂可有效提高化疗药物的疗效、降低毒性。卵磷脂是一种两性分子,由亲水的头部和疏水的尾部组成,可自组装成纳米粒子。通过化学键合作用使单脂肪酰甘油卵磷脂与具有抗癌作用的化合物分子结合,可以形成化疗药物-卵磷脂复合物。该复合物既能通过自组装制成相应的脂质体药物传递系统,又能有效降低药物毒性。喜树碱(Camptothecin,CPT)是从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱,喜树碱及其衍生物已形成一类重要的抗癌药物。喜树碱E环结构中闭合的α-羟基内酯环是其保持抗肿瘤活性的必需结构,但此α-羟基内酯环在人体内易水解开环形成羧酸盐结构,这种开环形式易与人血清蛋白结合而使其丧失抗肿瘤活性。更为严重的是,开环形式的钠盐经肾脏代谢后对泌尿系统和消化系统有极大的毒副作用。另外,多数喜树碱活性衍生物难溶于水,严重地阻碍着喜树碱类衍生物在临床中的推广应用。喜树碱衍生物的制备方法研究较多,以下给出部分文献作为参考。美国专利104894,1990-3-1号PCT专利申请2001009139,2001-2-8号PCT专利申请9602546,1996-7-12号JBiolChem,1985,260,14873-14878JMedChem,1991,34(1),98-107JMedChem,1998,41(1),31-37BioorgMedChemLett,2002,12(9),1241-1244BioorgMedChemLett,2003,13(21),3739-3741BioorgMedChem,2004,12(15),4003-4008BioorgMedChem,2004,12(13),3657-3662ChemPharmBull,1991,39,3183-3188CancerRes,1993,53,1577-1582CancerRes,1995,55,753-760NYAcadaSci,1996,803,231-246ArchPharmRes,1998,21,581-590JMedChem,1995,38(3),395-401
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类结合有抗癌药物的卵磷脂类似物,有利于提高药物的抗癌活性和生物利用度。本专利技术的另一个目的是提供该类卵磷脂类似物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供该类卵磷脂类似物作为抗肿瘤药物的应用。为了实现上述目的,本专利技术提供的是具有式(1)所示的卵磷脂类似物。其中,R选自:-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2-S-S-CH2-、R1选自:-OCOCH2(CH2)15CH3、-OCOCH2(CH2)6CH=CH(CH2)7CH3、-OCOCH2(CH2)13CH3;R2选自:-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3。本专利技术提供制备具有(1)所示的卵磷脂类似物的方法,包括如下步骤:(1)在干燥的有机溶剂中,喜树碱或其衍生物与相应的羧酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应,得到具有式(2)结构的中间体a;其中,R选自:-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-、-CH2-S-S-CH2-、R2选自:-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3;(2)中间体a在偶联剂及催化剂的作用下与相应的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱反应,制得相应的卵磷脂类似物;所述的羧酸选自3,3'-二硫代二丙酸、二硫代甘醇酸、胱氨酸;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱选自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱。其中,制备卵磷脂类似物的方法中所述的有机溶剂是二氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺;所述的偶联剂是N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-羰基二咪唑(CDI)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl);所述的催化剂是吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。本专利技术还涉及含有作为活性成分的本专利技术化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。“药效学上可接受载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,他们适合于人使用,而且有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本专利技术的化合物以及它们之间相互掺合,而不明显降低化合物的药效。药效学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等),淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等),纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等),明胶,滑石,固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁),硫酸钙,植物油(如油豆、芝麻油、花生油、橄榄油等),多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等),乳化剂(如吐温)、润滑剂(如十二烷基硫酸钠),着色剂,调味剂,稳定剂,抗氧化剂,防腐剂,无热原水等。本专利技术还涉及本专利技术所述的化合物制备抗肿瘤药物中的应用。体外活性筛选实验表明所述的卵磷脂类似物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系HXB1309H为受试细胞株,测定了卵磷脂类似物的半数抑制浓度(IC50),其中部分样品的实验结果见表1:表1:卵磷脂类似物对XB1309的的半数抑制浓度具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细描阐述:具有式(1)所示的卵磷脂类似物。其中,R选自:-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-、-CH2-S-S-CH2-、R1选自:-OCOCH2(CH2)15CH3、-OCOCH2(CH2)6CH=CH(CH2)7CH3、-OCOCH2(CH2)13CH3;R2选自:-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3。本专利技术提供制备具有(1)所示的卵磷脂类似物的方法,包括如下步骤:(1)在干燥的有机溶剂中,喜树碱或其衍生物与与相应的羧酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应,得到具有式(2)结构的中间体a;其中,R选自:-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-、-CH2-S-S-CH2-R2选自:-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3;(2)中间体a在偶联剂及催化剂的作用下与相应的1-脂肪酰-本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.式(1)所示的卵磷脂类似物

【技术特征摘要】
1.式(1)所示的卵磷脂类似物其中,R-选自:-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-、-CH2-S-S-CH2-、R-1-选自:-OCOCH2(CH2)15CH3、-OCOCH2(CH2)6CH=CH(CH2)7CH3、-OCOCH2(CH2)13CH3;R-2-选自:-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3。2.制备权利要求1所述的卵磷脂类似物的方法,包括如下步骤:(1)在干燥的有机溶剂中,喜树碱或其衍生物与相应的羧酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应,得到具有式(2)结构的中间体a;其中,R-选自:-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-、-CH2-S-S-CH2-、R-2-选自:-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3;(2)中间体a在偶联剂及催化剂的作用下与相应的1-脂肪酰-Sn-丙三醇...

【专利技术属性】
技术研发人员:井立佳郑健丁为民王洋阎秀峰于涛
申请(专利权)人:东北林业大学
类型:发明
国别省市:黑龙江,23

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