噁嗪类化合物及其应用制造技术

噁嗪类化合物及其应用。所述的噁嗪类化合物，具有通式F的结构。本发明专利技术中所述及的噁嗪类化合物是一类具有近红外吸收发射的同时具备光敏及声敏特性的光/声动力活性有机分子。该类化合物最大吸收和发射波长均大于660nm，三线态转化率高，在光照或超声条件下，可较高效率产生活性氧物种，对于癌细胞和癌组织具有较好的杀伤作用，在对肿瘤达到光/声动力治疗的同时几乎不对正常组织产生毒副作用。

Oxazine compounds and their applications

Oxazine compounds and their applications. The oxazine compounds have the structure of general formula F. The oxazine compounds mentioned in the present invention are a kind of photo/acoustic dynamic active organic molecules with near infrared absorption and emission as well as photosensitive and acoustic characteristics. The maximum absorption and emission wavelengths of these compounds are more than 660 nm, and the three-line transformation rate is high. Under the conditions of light or ultrasound, they can produce reactive oxygen species with high efficiency. They have good killing effects on cancer cells and cancer tissues, and almost no toxic and side effects on normal tissues while achieving photoacoustic dynamic therapy for cancer.

【技术实现步骤摘要】
噁嗪类化合物及其应用
本专利技术属于抗癌药物设计、合成及应用领域。具体涉及新型噁嗪类光/声敏剂的合成及其对肿瘤的专一性识别及在诊疗中的新应用。
技术介绍
光动力作用是指在光敏剂参与下，在光的作用下，使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化，严重时导致细胞损伤和坏死作用，早期这种作用必须有氧的参与，所以又称光敏化-氧化作用，在化学上称这种作用为光敏化作用，在生物学及医学上称之为光动力作用，用光动力作用治病的方法，称为光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)。光动力疗法是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段，光敏剂(光动力治疗药物)的研究是影响光动力治疗前景的关键所在。光敏剂是一些特殊的化学物质，其基本作用是传递能量，它能够吸收光子而被激发，又将吸收的光能迅速传递给另一组分的分子，使其被激发而光敏剂本身回到基态。随着第一个光敏剂PorfimerSodium于1993--1997年在美国、加拿大、欧盟、日本及韩国陆续被批准上市，PDT领域的研究、开发和应用迅速活跃起来。随着新的光动力治疗药物的研发成功及激光设备技术的提高，PDT又迎来了前所未有的发展高峰。国际上，已批准上市或正在临床研究的新的光敏剂近十种。同时，PDT也被用于非肿瘤型疾病，如尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变、血管成型术后再狭窄等疾病的治疗。国内有代表性的光敏剂主要有：上海复旦张江生物医药股份有限公司研发生产的艾拉(5-ALA，外用盐酸氨酮戊酸散)。医学临床和实践中，皮肤科医生方便使用简称艾拉或光动力。声动力疗法(Sonodynamictherapy，SDT)利用超声波对生物组织有较强的穿透能力，尤其是聚焦超声能无创伤地将声能聚焦于深部组织，并激活一些声敏药物(如血卟啉)产生抗肿瘤效应。1990年，Yumitai.q等报道了超声联合HP(血卟啉)对小鼠移植肿瘤生长抑制的协同效应，表现为单用HP无抑制作用，单用超声仅有轻微抑制作用.而两者合用则有明显抑制作用.并将之命名为声动力疗法。目前，应用于临床的光/声敏剂主要以卟啉和酞菁类化合物为主要代表，尽管该类化合物在肿瘤治疗方面取得了较大成功，但是依然存在很多缺陷，例如：治疗体系组成比例不稳定，在肌体内代谢缓慢，最大激发波长较短，易发生光毒副作用等。这些不足严重影响了光动力疗法的实际效果及临床应用。对于光敏剂的制备及应用研究，国际上已经有一定的指导思想能够起到指导作用，但对于声敏剂的制备及应用研究，并未有相关的理论指导，而能够应用于临床的声敏剂更是寥寥无几。因此设计合适的光/声敏剂，对于肿瘤诊疗具有很大推进作用。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于开发一种具有噁嗪类基础结构，并同时具有光敏及声敏特性的新的化合物。该化合物应当能够利用噁嗪类化合物原本具有的高摩尔消光系数、长吸收发射波长、油/水两亲的特性，在此基础上，该新的化合物还应当具有特别突出的肿瘤细胞靶向识别、标记及杀伤的功能。为此，本专利技术首先提供一类噁嗪类化合物，其具有通式F的结构：通式F中，所述的A选自硫(S)，硒(Se)，碲(Te)元素；所述的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-20的取代或未取代烷基；所述的取代烷基由下述基团任意取代：卤素、羟基、烷氧基、醛基、羰基、氨基、羧基、酯基、酰胺基、硝基或磺酸基；所述的X选自磷酸根，硫酸根，硫酸氢根，硝酸根，氯负离子，溴负离子，碘负离子或高氯酸根。本专利技术中所述及的噁嗪类化合物是一类具有近红外吸收发射的同时具备光敏及声敏特性的光/声动力活性有机分子。该类化合物最大吸收和发射波长均大于660nm，三线态转化率高，在光照或超声条件下，可较高效率产生活性氧物种，对于癌细胞和癌组织具有较好的杀伤作用，在对肿瘤达到光/声动力治疗的同时几乎不对正常组织增加毒副作用。因此，本专利技术另一方面公开所述的噁嗪类化合物在制备光/声敏剂中的应用。该所述的光/声敏剂是近红外长波长荧光探针，用于肿瘤细胞的标记。本专利技术所述的噁嗪类化合物除了可以进行小分子给药操作，亦可自组装成纳米粒子或被其它材料包被成纳米离子进行给药操作，纳米尺度有效范围为1-1000nm。附图说明图1是化合物F-1的结构式。图2是化合物F-1光谱测试实验结果(实施例2)。图3是化合物F-1光照条件下单线态氧产量测定实验结果(实施例3)。图4是化合物F-1超声条件下体外细胞抗癌测试实验结果(实施例4)。图5是化合物F-1光照条件下体外细胞抗癌测试实验结果(实施例5)。图6是化合物F-2光谱测试实验结果(实施例7)。图7为化合物F-2光照条件下单线态氧产量测定实验结果(实施例8)。图8为化合物F-2超声条件下单线态氧产量测定实验结果(实施例9)。图9为化合物F-2光照条件下体外细胞抗癌测试实验结果(实施例10)。图10为化合物F-3光谱测试实验结果(实施例12)。图11为化合物F-3光照条件下单线态氧产量测定实验结果(实施例13)。图12为化合物F-3超声条件下单线态氧产量测定实验结果(实施例14)。图13是化合物F-3光照条件下体外细胞抗癌测试结果(实施例15)。图14是化合物F-1自组装纳米给药体系的扫描电镜成像图(实施例16)。具体实施方式本专利技术提供一类噁嗪类化合物，具有通式F的结构：通式F中，所述的A选自硫(S)，硒(Se)，碲(Te)元素；所述的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-20的取代或未取代烷基；所述的取代烷基由下述基团任意取代：卤素、羟基、烷氧基、醛基、羰基、氨基、羧基、酯基、酰胺基、硝基或磺酸基；所述的X选自磷酸根，硫酸根，硫酸氢根，硝酸根，氯负离子，溴负离子，碘负离子或高氯酸根。具体的技术方案中，所述的通式F中的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-14的取代或未取代烷基。其中作为优选地，所述的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-6的取代或未取代烷基。更为具体的技术方案中，所述通式F中的R1和R2其中之一是氢。该特征可以结合R3是氢的技术特征，构成进一步优选的技术方案。进一步对各化合物的RNA特异性识别能力进行甄别和比较的基础上，本专利技术提供的最优选的实施方式中，下述9个化合物在制备近红外荧光探针中得以应用，所述的化合物选自F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、F-10和F-11：除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义。本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“丙基”，则只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。上文中所述及的具有通式F的化合物，其制备方法并未被现有技术所公开，本领域技术人员应当能够结合本说明书中的合成技术信息及有机合成的基本理论和技术来完成本专利技术所述化合物的获得。本说明书中描述的下述噁嗪类化合物的制备方法提供该类化合物合成的一种具体方案，但不应当理解为对其的限定。本专利技术中所述及的噁嗪类化合物通过下述方法合成：使用芳胺或其衍生物形成的偶氮化合物与8-羟基久洛尼定在含酸DMF中缩合，制备得到目标本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.噁嗪类化合物，具有通式F的结构：

【技术特征摘要】
1.噁嗪类化合物，具有通式F的结构：通式F中，所述的A选自硫，硒，碲元素；所述的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-20的取代或未取代烷基；所述的取代烷基由下述基团任意取代：卤素、羟基、烷氧基、醛基、羰基、氨基、羧基、酯基、酰胺基、硝基或磺酸基；所述的X选自磷酸根，硫酸根，硫酸氢根，硝酸根，氯负离子，溴负离子，碘负离子或高氯酸根。2.根据权利要求1所述的噁嗪类化合物，其特征在于，通式F中所述的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-14的取代或未取代烷基。3.根据权利要求2所述的噁嗪类化合物，其特征在于，通式F中所述的R1、R2和R3各自独立地选自氢和C1-6的取代或未取代烷基。4.根据权利要求3所述的噁嗪类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊江莉，姚起超，李海东，边雅娜，李明乐，王静云，彭孝军，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21