一种头孢替坦酸的制备方法技术

技术编号:19383719 阅读:1 留言:0更新日期:2018-11-10 00:12
本发明专利技术公开了一种头孢替坦酸的制备方法,通过对头孢替坦酸晶体过滤后的滤液进行二次结晶,二次结晶的头孢替坦盐在7‑MCTT与头孢替坦侧链环合反应进行48~56小时后加入,从而将由7‑MCTT制备头孢替坦酸的重量收率提高到90%以上,产品纯度高、色泽好,适合于工业化生产。具有很好的运用前景。

Preparation of cefotaxime acid

The invention discloses a preparation method of cefotetanic acid. Through secondary crystallization of filtrate filtered by cefotetanic acid crystal, the secondary crystallized cefotetanic salt is added after 48 to 56 hours of side chain cyclization reaction between 7 MCTT and cefotetanic acid, thereby increasing the weight yield of the preparation of cefotetanic acid from 7 MCTT to 90%. The product has high purity and good color and is suitable for industrial production. It has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢替坦酸的制备方法
本专利技术属于精细有机合成领域,具体涉及一种头孢替坦酸的制备方法。
技术介绍
头孢替坦二钠是通过抑制细胞壁合成起到杀菌作用,对革兰氏阳性需氧、厌氧菌及革兰氏阴性需氧菌等具有广谱抗菌活性。7-α位的甲氧基使头孢替坦对β-内酰胺酶高度稳定,包括属于革兰阴性菌的青霉素酶和头孢菌素酶。头孢替坦二钠是由头孢替坦酸与碳酸氢钠反应转化成二钠盐,头孢替坦酸是由头霉素中间体7-AMCA经三步结构改造而得到,其化学反应式如下:其中,(1)7-AMCA,(10)氯乙酰氯,(11)7-CMAC,(12)7-MCTT,(5)头孢替坦酸侧链,(14)头孢替坦酸。以上由7-MCTT制备头孢替坦酸的重量收率只有70~80%,存在重量收率低的缺点。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种头孢替坦酸的制备方法,该方法可以提高头孢替坦酸的重量收率。为实现上述目的,本专利技术采用如下技术方案:一种头孢替坦酸的制备方法,包括以下步骤:1)向反应罐中加入水,降温至0~6℃,开启搅拌,然后加入7-MCTT(结构式12)、碳酸氢钠、头孢替坦侧链(异噻唑三钠),搅拌溶清;2)控制反应罐内反应液温度为0~6℃,于pH值在7.5~8.0的条件下反应88~90h,其中,在反应时间达到48~56h时,加入上批次二次结晶的头孢替坦盐干粉;3)反应结束后将反应液转移到萃取罐中,并调节反应液pH值至4.0~5.0,向萃取罐内加入药用炭,搅拌炭脱30~40min,然后过滤,收集滤液;4)向滤液中加入丁酮,调节料液pH值至1.5~2.0,搅拌、静置、分层,弃去下层水相,收集有机相于浓缩罐中;5)将浓缩罐内料液浓缩至浆状后,滴加甲醇结晶,滴加完毕,降温到0~15℃,搅拌养晶30~40min;6)养晶结束后过滤,得到滤液和头孢替坦酸湿粉,将滤液收集到二次结晶罐中;7)将上述头孢替坦酸湿粉干燥,得到头孢替坦酸,头孢替坦酸产品重量收率为9%~95%。步骤2)所述的二次结晶的头孢替坦盐干粉的制备方法为:将步骤6)的滤液收集到二次结晶罐中,向二次结晶罐内加入氯化钙、三乙胺、三丙胺、二环已胺、N,N-二甲苄胺中的一种或一种以上的混合物,控制罐内结晶温度0~15℃,搅拌12~13小时;结晶结束后过滤,得到头孢替坦盐湿粉,在温度35~45℃、真空度0.08~0.10Mp条件下干燥至水份<2.5%,得到所述头孢替坦盐干粉。所述7-MCTT、碳酸氢钠、头孢替坦侧链、头孢替坦盐干粉的质量比为30:12-13:18.5-19.5:4.5-5.5。步骤3)中,所加入的药用炭与7-MCTT的质量比为0.3-0.5:30。步骤4)中,所述丁酮与7-MCTT的用量比为600-700mL:30g;步骤5)中,所述甲醇与7-MCTT的用量比为360-400mL:30g步骤3)和步骤4)中,用盐酸调节pH值。步骤4)中,所述搅拌时间为15~25min,静置时间为15~25min。步骤5)中,浓缩条件为真空度为0.07~0.10Mpa、夹套进水温度为35~45℃。步骤7)中,所述头孢替坦酸湿粉的干燥条件为温度35~45℃、真空度0.08~0.10Mpa,干燥至水分<2.5%。本专利技术采用以上技术方案,通过对头孢替坦酸晶体过滤后的滤液进行二次结晶,二次结晶的头孢替坦盐在7-MCTT与头孢替坦侧链环合反应进行48~56小时后加入,从而将由7-MCTT制备头孢替坦酸的重量收率提高到90%以上,产品纯度高、色泽好,适合于工业化生产。具有很好的运用前景。具体实施方式一种头孢替坦酸的制备方法,包括以下步骤:1)向反应罐中加入水,降温至0~6℃,开启搅拌,然后加入7-MCTT(结构式12)、碳酸氢钠、头孢替坦侧链(异噻唑三钠),搅拌溶清;2)控制反应罐内反应液温度为0~6℃,于pH值在7.5~8.0的条件下反应88~90h,其中,在反应时间达到48~56h时,加入上批次二次结晶的头孢替坦盐干粉;3)反应结束后将反应液转移到萃取罐中,并用盐酸调节反应液pH值至4.0~5.0,向萃取罐内加入药用炭,搅拌炭脱30~40min,然后过滤,收集滤液;4)向滤液中加入丁酮,用盐酸调节料液pH值至1.5~2.0,搅拌15~25min,静置15~25min,分层,弃去下层水相,收集有机相于浓缩罐中;5)控制浓缩罐内真空度为0.07~0.10Mpa、夹套进水温度为35~45℃,将浓缩罐内料液浓缩至浆状后,滴加甲醇结晶,滴加完毕,降温到0~15℃,搅拌养晶30~40min;6)养晶结束后过滤,得到滤液和头孢替坦酸湿粉,将滤液收集到二次结晶罐中;7)控制温度35~45℃、真空度0.08~0.10Mpa,将上述头孢替坦酸湿粉干燥至水分<2.5%,得到头孢替坦酸,头孢替坦酸产品重量收率为9%~95%。步骤2)所述的二次结晶的头孢替坦盐干粉的制备方法为:将步骤6)的滤液收集到二次结晶罐中,向二次结晶罐内加入氯化钙、三乙胺、三丙胺、二环已胺、N,N-二甲苄胺中的一种或一种以上的混合物,控制罐内结晶温度0~15℃,搅拌12~13小时;结晶结束后过滤,得到头孢替坦盐湿粉,在温度35~45℃、真空度0.08~0.10Mp条件下干燥至水份<2.5%,得到所述头孢替坦盐干粉,头孢替坦钙盐产品重量收率10%~20%。进一步,所述7-MCTT、碳酸氢钠、头孢替坦侧链、头孢替坦盐干粉的质量比为30:12-13:18.5-19.5:4.5-5.5;步骤3)中所加入的药用炭与7-MCTT的质量比为0.3-0.5:30;步骤4)中,所述丁酮与7-MCTT的用量比为600-700mL:30g;步骤5)中,所述甲醇与7-MCTT的用量比为360-400mL:30g实施例1一种头孢替坦酸的制备方法:1)向反应罐中加入250ml水,降温至3℃,开启搅拌,加入7-MCTT30g、碳酸氢钠12g、头孢替坦侧链18.5g,搅拌溶清;2)控制罐内反应液温度3℃,pH值在7.8反应88小时(在反应时间52小时后加入上批次二次结晶的头孢替坦盐干粉4.5g);3)反应结束,将反应液转移到萃取罐中,并用盐酸调节反应液pH值至4.5,pH调节结束,向罐内加入药用炭0.3g,搅拌炭脱35分钟,然后过滤;4)过滤结束,向滤液中加入丁酮600ml,用盐酸调节料液pH至1.8,搅拌20分钟,再静置20分钟,分层,下层水相弃,有机相收集于浓缩罐中;5)控制浓缩罐真空度0.085Mpa、夹套进水温度40℃,将罐内料液浓缩至浆状后,滴加甲醇360ml结晶,滴加完毕,降温到10℃,搅拌养晶35分钟;6)养晶结束,过滤得到滤液和头孢替坦酸湿粉;7)控制温度40℃、真空度0.09Mpa,将上述头孢替坦酸湿粉干燥至水分<2.5%,收粉,得到的头孢替坦酸产品27.9g。8)将步骤6)的滤液收集到二次结晶罐中,向二次结晶罐内加入氯化钙2.1g、三乙胺3g,控制罐内结晶温度10℃,搅拌12小时,结晶结束,过滤,得头孢替坦钙盐湿粉,控制温度40℃、真空度0.09Mpa,干燥得头孢替坦钙盐产品4.6g。实施例2一种头孢替坦酸的制备方法:1)向反应罐中加入水250ml,降温至0℃,开启搅拌,加入7-MCTT30g、碳酸氢钠12g、头孢替坦侧链18.5g,搅拌溶清;2)控制罐内反应液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢替坦酸的制备方法,其特征在于:其包括以下步骤:1) 向反应罐中加入水,降温至0~6℃,开启搅拌,然后加入7‑MCTT、碳酸氢钠、头孢替坦侧链,搅拌溶清;2)控制反应罐内反应液温度为0~6℃,于pH值在7.5~8.0的条件下反应88~90 h,其中,在反应时间达到48~56 h时,加入二次结晶的头孢替坦盐干粉;3)反应结束后将反应液转移到萃取罐中,并调节反应液pH值至4.0~5.0,向萃取罐内加入药用炭,搅拌炭脱30~40 min,然后过滤,收集滤液;4)向滤液中加入丁酮,调节料液pH值至1.5~2.0,搅拌、静置、分层,弃去下层水相,收集有机相于浓缩罐中;5)将浓缩罐内料液浓缩至浆状后,滴加甲醇结晶,滴加完毕,降温到0~15℃,搅拌养晶30~40min;6)养晶结束后过滤,得到滤液和头孢替坦酸湿粉,将滤液收集到二次结晶罐中;7)将上述头孢替坦酸湿粉干燥,得到头孢替坦酸。

【技术特征摘要】
1.一种头孢替坦酸的制备方法,其特征在于:其包括以下步骤:1)向反应罐中加入水,降温至0~6℃,开启搅拌,然后加入7-MCTT、碳酸氢钠、头孢替坦侧链,搅拌溶清;2)控制反应罐内反应液温度为0~6℃,于pH值在7.5~8.0的条件下反应88~90h,其中,在反应时间达到48~56h时,加入二次结晶的头孢替坦盐干粉;3)反应结束后将反应液转移到萃取罐中,并调节反应液pH值至4.0~5.0,向萃取罐内加入药用炭,搅拌炭脱30~40min,然后过滤,收集滤液;4)向滤液中加入丁酮,调节料液pH值至1.5~2.0,搅拌、静置、分层,弃去下层水相,收集有机相于浓缩罐中;5)将浓缩罐内料液浓缩至浆状后,滴加甲醇结晶,滴加完毕,降温到0~15℃,搅拌养晶30~40min;6)养晶结束后过滤,得到滤液和头孢替坦酸湿粉,将滤液收集到二次结晶罐中;7)将上述头孢替坦酸湿粉干燥,得到头孢替坦酸。2.根据权利要求1所述的一种头孢替坦酸的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的二次结晶的头孢替坦盐干粉的制备方法为:将步骤6)的滤液收集到二次结晶罐中,向二次结晶罐内加入氯化钙、三乙胺、三丙胺、二环已胺、N,N-二甲苄胺中的一种或一种以上的混合物,控制罐内结晶温度0~15℃,搅拌12~13小时;结晶结束后过滤,得到头孢替坦盐湿粉并干燥,得到所述头孢替坦盐干粉。3.根据权利要求2所述的一种头孢替坦酸的制备方法,其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员:蔡福武
申请(专利权)人:福建省福抗药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:福建,35

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