吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种吡唑并[3,4‑b]吡啶类化合物的制备方法及其应用。本发明专利技术以吡唑并[3,4‑b]吡啶作为结构母核，设计并合成了一系列全新的小分子ALK抑制剂，并对该类化合物进行了ALK激酶抑制活性测试，部分化合物显示出较强的抑制活性，为抗癌药物的研究提供了新的途径。

Pyrazole [3,4-b] pyridine compound and its preparation method and Application

The invention provides a preparation method and application of pyrazolo [3,4 pyridine b] pyridine compound. A series of novel small molecule ALK inhibitors were designed and synthesized by using pyrazolo [3,4_b] pyridine as the structural mother nucleus. The inhibitory activity of ALK kinase of these compounds was tested. Some compounds showed strong inhibitory activity, which provided a new way for the research of anticancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及了一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物，制备方法，及其作为ALK抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的疾病。其中，肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌包括非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)和小细胞肺癌，非小细胞肺癌在所有肺癌中占比85％。在病理学上，非小细胞肺癌又包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。对于早期确诊的患者，经过手术治疗后可以起到很好的预后效果。然而多数患者在确诊时已经处于晚期，传统手术治疗以及化疗效果并不能有效控制病情，五年内生存率极低。因此针对非小细胞肺癌的靶向药物的开发极为迫切。靶向疗法是指通过阻断与肿瘤生长或抑制相关信号通路的某个位点的系统治疗方法。表皮生长因子受体(EGFR)小分子抑制剂是最早应用于临床非小细胞肺癌靶向治疗的药物。2007年棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)和ALK的融合致癌基因被发现，为非小细胞肺癌的分子疗法又提供了新的靶点。间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)是一种受体酪氨酸激酶，结构上隶属于胰岛素受体超家族。ALK在间变性大细胞淋巴瘤中作为t(2；5)染色体易位的融合伴侣，正常表达的核仁磷酸化蛋白的N末端部分与ALK激酶结构域融合形成NPM-ALK融合蛋白，其中NPM部分能够使ALK激酶结构域二聚并且使之激活。此外，在某些癌症组织样品中还发现了染色体2p内部出现部分倒置，导致部分棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)和ALK融合基因的形成。EML4-ALK融合基因具有“致癌基因依赖性”的特征，与大部分非小细胞肺癌密切相关。人类的ALK基因位于染色体2p23位点，从碱基对29、192和773到29、921和610。ALK基因具有26个外显子，由6226个碱基对组成的cDNA编码出一段具有1620个氨基酸、长达177422Da的多肽，经翻译后修饰得到长达约220KDa的成熟ALK蛋白。目前已经发现22种不同的基因能够与ALK发生重排形成融合蛋白，这表明ALK基因座可能由于某些目前未知的原因而容易发生易位。尽管一定数量的融合蛋白已经被实验确证，但是只有少数被广泛研究，包括间变性大细胞淋巴瘤(ACLC)中的NPM-ALK融合蛋白和非小细胞肺癌(NSCLC)中的EML4-ALK融合蛋白。由于过去十几年间科学家对于ALK激酶和ALK融合蛋白的深入研究，ALK已经成为一个治疗非小细胞肺癌的药物靶点。目前已有多个ALK激酶抑制剂被开发并且进入临床试验。例如辉瑞制药开发的克唑替尼(Crizotinib)、诺华制药开发的色瑞替尼(Ceritinib)、罗氏制药开发的艾乐替尼(Alectinib)和Ariad制药开发的Entrectinib等。以上化合物均在ALK阳性的非小细胞肺癌患者中表现出强效的临床药物活性。早在2010年，克唑替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，成为第一个上市的ALK激酶抑制剂。随后，在2014年色瑞替尼被FDA批准用于ALK阳性的、癌细胞转移的以及使用克唑替尼后复发的非小细胞肺癌患者。2015年，艾乐替尼被FDA加快批准用于使用克唑替尼治疗后病情出现进展的非小细胞肺癌患者。因为ALK在肿瘤的发生和发展过程起着关键性的作用，通过开发选择性ALK靶向小分子抑制剂，可以有效的提高治疗水平，显著延长患者生存期，造福广大肿瘤患者，因此研发ALK抑制剂是非常具有应用前景的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物及其制备方法。同时这类化合物的酶活性试验(TR-FRET)和抗肿瘤活性(Karpass-299)都达到了较好的效果。本专利技术所提供的一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物具有如下所示结构通式(Ⅰ)：其中：环A选自五元或六元杂环芳基或芳基，所述取代基选自R4基团；R1选自氢、卤原子、羟基、氨基、氰基、烷氧基、-OC(＝O)Ra，Ra任选自烷基、烷氧基、烷胺基、五元或六元的脂肪杂环或芳杂环，所述的杂环包含1～2个O、N的杂原子；R2选自氢、卤原子、烷基；R3选自氢、卤原子、烷基；R4选自氢、烷基、烷胺基、取代或无取代的五元或六元脂肪杂环中的一个或者多个(此处，R4也可以表示位于不同位置的多个取代基)，所述的杂环包含1～2个选自O、N的杂原子，所述的取代基选自烷基、羟甲基、酰胺基。进一步地，本专利技术优选的化合物具有通式(Ⅱ)的结构：其中：R1选自氢、卤原子、羟基、氨基、氰基、烷氧基、-OC(＝O)Ra，Ra任选自烷基、烷氧基、烷胺基、五元或六元的脂肪杂环或芳杂环，所述的杂环包含1～2个O、N的杂原子；R2选自氢、卤原子、烷基；R3选自氢、卤原子、烷基；R4选自氢、烷基、烷胺基、取代或无取代的五元或六元脂肪杂环，所述的杂环包含1～2个选自O、N的杂原子，所述的取代基选自烷基、羟甲基、酰胺基。进一步地，本专利技术优选的化合物具有通式(Ⅲ)的结构：R1选自氢、卤原子、羟基、氨基、氰基、烷氧基、-OC(＝O)Ra，Ra任选自烷基、烷氧基、烷胺基、五元或六元的脂肪杂环或芳杂环，所述的杂环包含1～2个O、N的杂原子；R2选自氢、卤原子、烷基；R3选自氢、卤原子、烷基；R4选自氢、烷基、烷胺基、取代或无取代的五元或六元脂肪杂环，所述的杂环包含1～2个选自O、N的杂原子，所述的取代基选自烷基、羟甲基、酰胺基；R5选自氢、烷基、烷氧基。更具体地，本专利技术通式(Ⅱ)结构的优选化合物选自：4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11a)4-(3-(5-(吗啉代甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11b)4-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11c)4-(3-(5-(吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11d)4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11e)4-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11f)4-(3-(5-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11g)4-(3-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11h)4-(3-(5-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11i)1-((5-(6-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)呋喃-2-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺(11j)4-(3-(5–(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11k)2-氟-4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚(11l)2-(4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡唑并[3,4‑b]吡啶类衍生物，其特征在于，具有以下结构通式(Ⅰ)：

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并[3,4-b]吡啶类衍生物，其特征在于，具有以下结构通式(Ⅰ)：其中：环A选自五元或六元杂环芳基或者芳基；R1选自氢、卤原子、羟基、氨基、氰基、烷氧基、-OC(＝O)Ra，Ra任选自烷基、烷氧基、烷胺基、五元或六元的脂肪杂环或芳杂环，所述的杂环包含1～2个O、N的杂原子；R2选自氢、卤原子、烷基；R3选自氢、卤原子、烷基；R4选自氢、烷基、烷胺基、取代或无取代的五元或六元脂肪杂环中的一个或者多个，所述的杂环包含1～2个选自O、N的杂原子，所述的杂环上的取代基选自烷基、羟甲基、酰胺基中的一个或者多个。2.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-b]吡啶类衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有通式Ⅱ的结构：其中：R1选自氢、卤原子、羟基、氨基、氰基、烷氧基、-OC(＝O)Ra，Ra任选自烷基、烷氧基、烷胺基、五元或六元的脂肪杂环或芳杂环，所述的杂环包含1～2个O、N的杂原子；R2选自氢、卤原子、烷基；R3选自氢、卤原子、烷基；R4选自氢、烷基、烷胺基、取代或无取代的五元或六元脂肪杂环，所述的杂环包含1～2个选自O、N的杂原子，所述的取代基选自烷基、羟甲基、酰胺基中的一个或者多个。3.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-b]吡啶类衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有通式Ⅲ的结构：R1选自氢、卤原子、羟基、氨基、氰基、烷氧基、-OC(＝O)Ra，Ra任选自烷基、烷氧基、烷胺基、五元或六元的脂肪杂环或芳杂环，所述的杂环包含1～2个O、N的杂原子；R2选自氢、卤原子、烷基；R3选自氢、卤原子、烷基；R4选自氢、烷基、烷胺基、取代或无取代的五元或六元脂肪杂环，所述的杂环包含1～2个选自O、N的杂原子，所述的取代基选自烷基、羟甲基、酰胺基中的一个或者多个；R5选自氢、烷基、烷氧基。4.根据权利要求2所述的吡唑并[3,4-b]吡啶类衍生物，其特征在于，所述的化合物为：4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-(吗啉代甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-(吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚4-(3-(5-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚1-((5-(6-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)呋喃-2-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺4-(3-(5–(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚2-氟-4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯酚2-(4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基)丙-2-醇或4-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孙良，侯廷军，陈昌威，邓子阳，汪大海，吴启凡，潘培辰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33