一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物及其应用制造技术

技术编号:19383668 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:10
本发明专利技术属于医药技术领域,公开了一类可抑制PIM1激酶活性的4‑(2H‑苯并吡喃‑3‑基)‑2‑乙烯基噻唑类化合物及其应用。该类化合物结构如通式(I)所示,其中R1代表C4‑C7的环烷基、苯基或取代苯基,R2代表C1‑C10的烷基、羟基、羟烷基、卤素、卤代烷基、氰基。该化合物可用于制备PIM1激酶抑制剂,为制备靶向抗肿瘤药提供了更多选择。

A Class of 4-(2H-benzopyran-3-yl)-2-vinylthiazole Compounds Inhibiting the Activity of PIM1 Kinase and Their Applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and discloses a class of 4 (2H benzopyran 3 group)2 vinylthiazole compounds which can inhibit the activity of PIM1 kinase and their applications. The structures of these compounds are shown in general formula (I), where R1 represents naphthenyl, phenyl or substituted phenyl of C4 C7 and R2 represents alkyl, hydroxyl, hydroxyl, halogen, halogenated alkyl and cyano of C1 C10. The compound can be used to prepare PIM1 kinase inhibitors and provide more choices for the preparation of targeted antineoplastic agents.

【技术实现步骤摘要】
一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物及其应用
本专利技术属于医药
,涉及一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物及其应用。
技术介绍
PIM1是一种癌基因,最早被发现为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入点,在调控细胞凋亡、分化、增殖以及肿瘤形成等方面发挥非常重要的作用。PIM1蛋白激酶具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,引起许多细胞因子信号转导通路的下游效应子的启动。PIM1激酶可以下调丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase2A,PP2A)水平,促进癌基因c-Myc的表达,导致肿瘤的发生。PIM1激酶还可以提高细胞周期素B1(cyclinB1)、cyclinB1-CDK1复合物的活性,延迟胞质分裂来加速产生多倍体,并在细胞周期中直接结合磷酸化磷酸酶cdc25A。目前已证实PIM1与白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的发生密切相关,在肿瘤的诊断、治疗、预后评价等方面具有重要的作用。PIM1已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。目前,国外已有PIM1抑制剂进入临床试验,但尚未有选择性抑制PIM1激酶活性的分子靶向药物面世。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述技术问题提供了一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物。本专利技术另一个目的是提供上述化合物在制药中的应用。本专利技术通过建立PIM1高通量抑制剂筛选模型,在体外酶学水平上寻找先导化合物(化合物样品均购自LifeChemical公司筛选化合物库),发现了一类结构新颖的PIM1激酶抑制剂,都是基于4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类的母核结构。本专利技术可以为靶向PIM1的抗肿瘤治疗提供结构新颖的先导化合物,为新型抗肿瘤分子靶向药物的研发提供依据。本专利技术的目的是通过下列技术方案实现的:一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物,其结构如通式(I)所示:其中:R1代表C3-C7的环烷基、苯基或取代苯基,所述取代基为烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、氨基、烷氨基或二烷基氨基;R2代表C1-C10的烷基、羟基、羟烷基、卤素、卤代烷基、氰基。所述的化合物在制备靶向抗肿瘤药中的应用,所述的靶向抗肿瘤药为PIM1激酶抑制剂。具体地说,本专利技术建立了PIM1激酶抑制剂筛选模型;通过初筛与复筛,发现一类可抑制PIM1激酶活性活的化合物。步骤如下:步骤一:建立PIM1激酶抑制剂高通量筛选模型;步骤二:阳性药测试;步骤三:样品初筛、复筛,获得先导化合物。附图说明图1:PIM1激酶筛选模型中,PIM1激酶浓度的优化(n=3);图2:PIM1激酶筛选模型中,PIM1激酶反应时间的优化(n=3);图3:PIM1激酶筛选模型中,PIM1激酶底物浓度的优化(n=3);图4:PIM1激酶筛选模型中,ATP浓度的优化(n=3);图5:PIM1激酶筛选模型中,阳性对照Staurosporine(STS)的抑制曲线(n=3);图6:先导化合物活性列表具体实施方式以下结合附图对本专利技术作进一步的阐述。1.检测方法均相时间分辨荧光(HTRF)方法分为两个步骤:一是酶促反应,即当加入ATP后启动反应,激酶使底物发生磷酸化反应,将磷酸根连接在有生物素标记的底物上;二是终止及检测过程,在这个过程中EDTA终止了反应的进行,有铕元素标记抗磷酸化酪氨酸抗体靠近底物的磷酸根上,标记XL665的异藻蓝蛋白结合在底物的生物素标记上,两个荧光基团在互相靠近的过程中发生能量共振转移并在665nm处产生荧光,游离的TKantibody(标记铕离子)在620nm处发生荧光,此信号可作为背景信号,而游离的SA-XL665只产生短暂的荧光,通过延后检测时间(加入终止剂后1小时再进行检测)可将其忽略。最终仪器给出的信号值由下列公式进行计算:Ratio=(665nm/620nm)×1042.模型建立与筛选(1)以细胞培养基配制化合物溶液。在384孔板中每孔加入PIM1激酶溶液2μl,底物溶液2μl,缓冲液或待筛化合物4μl,ATP2μl(n=2)。室温反应1小时。(试剂盒KinEASETM,Cat.no62TK0PEJ,厂家CisbioBioassays)(2)每孔加入TK-Ab5μl,SA-XL6655μl,室温孵育1小时。(3)利用BeckmanCoulter检测平台HTRF模块进行检测。(4)筛选模型的优化见图1~图4。(5)阳性药结果见图5。(6)先导化合物活性见图6。3.实验结果筛选得到的该类化合物结构通式与IC50值如下:本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类可抑制PIM1激酶活性的4‑(2H‑苯并吡喃‑3‑基)‑2‑乙烯基噻唑类化合物,其结构如通式(I)所示:

【技术特征摘要】
1.一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物,其结构如通式(I)所示:其中:R1代表C3-C7的环烷基、苯基或取代苯基,所述取代基为烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷...

【专利技术属性】
技术研发人员:俞军杨翊柠林森森吴晓柳朱明张元颖李金田张晓梅
申请(专利权)人:江苏省肿瘤医院
类型:发明
国别省市:江苏,32

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