一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法技术

技术编号:19383665 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:10
本发明专利技术公布了一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法,该方法以阿齐沙坦为原料,与4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮在碱性的有机溶剂中反应,制得阿齐沙坦酯杂质,阿齐沙坦酯杂质经有机溶剂精制,得到高纯度的阿齐沙坦酯杂质精品。本发明专利技术弥补了目前制备该杂质方法的空缺,并且该法具有操作简单,收率高,纯度高的优点,可应用于阿齐沙坦酯杂质研究,有助于我们在合成阿齐沙坦酯的过程中,设计反应路线,改进反应条件,降低或避免杂质的产生,更好的提高产品质量。

A method for the synthesis of high purity azithrotan ester impurity

The invention discloses a synthetic method of high purity azisartan ester impurities. The method takes azisartan as raw material, reacts with 4 chloromethyl 5 methyl 1,3 dioxacyclopentene 2 ketone in alkaline organic solvents, and produces azisartan ester impurities. The azisartan ester impurities are refined by organic solvents to obtain high purity. The quality of azithrotantan is excellent. The method has the advantages of simple operation, high yield and high purity, and can be applied to the study of impurities in azisartan ester. It is helpful for us to design reaction route, improve reaction conditions, reduce or avoid the generation of impurities in the process of synthesis of azisartan ester. Good, improve product quality.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法
本专利技术属于医药
,具体涉及一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法。
技术介绍
阿齐沙坦(Azilsartan)是一款由日本武田制药公司(Takeda)所研发治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物,多用于治疗高血压症,可单独使用或与其它降血压药物一起使用。由于该药具有良好的临床试验结果,被视作坎地沙坦酯的下一代产品。此外,它可以克服四氮唑在合成和代谢方面的不足,口服生物利用度更高,对于降低血压有着较为显著的疗效。该药于2010年4月28日完成了三期临床试验,并于2012年拿到FDA上市批文。对杂质的研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制,研究阿齐沙坦酯的杂质,为评价阿齐沙坦酯及其合成中间体的质量提供了较好的检测方法,也为优化阿齐沙坦酯合成工艺提供技术依据,对确定阿齐沙坦有关物质所引起的不良反应具有重大意义。专利CN105924400A、CN105254526A及CN107721934A分别公开了阿齐沙坦杂质A、B、杂质F及杂质L的制备方法,通过查阅文献发现,美国专利US20140113942A1中用阿齐沙坦与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2酮反应得到阿齐沙坦酯的过程中,会产生杂质I:,但没有具体报道该杂质的提纯方法,目前,还没有文献报道过杂质I的提纯方法。
技术实现思路
本专利技术公布了一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法,该方法以阿齐沙坦为原料,经过一步反应和精制得到高纯度的阿齐沙坦酯杂质。本专利技术具有合成操作简单,收率高,纯度高的优点,可应用于阿齐沙坦酯杂质研究。本专利技术是通过以下技术方案实现目的。一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法,包括将阿齐沙坦与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱性有机溶剂中反应,所述反应液中还加入有加速剂,制得阿齐沙坦酯杂质I,其反应式如下:。优选的,所述阿齐沙坦酯与碱、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1:1:2-1:3:3。优选的,所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯、二甲基亚砜中的一种或几种。优选的,所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。优选的,所述加速剂为碘化物,所述碘化物选自碘化钠或碘化钾中的一种或几种的混合物,所述碘化物与阿齐沙坦的摩尔比大于0.03:1,所述碘化物与阿齐沙坦的摩尔比优选为0.15:1。优选的,反应温度为20-50℃,所述温度优选为35℃,反应时间为2-4小时,所述反应时间优选为3小时。优选的,反应完成后,过滤,滤液中加入有机溶剂进行萃取,所述有机溶剂为二氯甲烷,将二氯甲烷层减压浓缩,加入有机溶剂,控制温度在20-40℃,搅拌3-7小时,过滤得到阿齐沙坦酯杂质粗品,所述有机溶剂与阿齐沙坦的质量比为3:1-7:1,更优选的,有机溶剂与阿齐沙坦的质量比优选为5:1。优选的,将所述粗品加入有机溶剂精制,得到高纯度的阿齐沙坦酯杂质I,所述有机溶剂与阿齐沙坦的质量比为2:1-5:1。优选的,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的任一种,更优选的,所述有机溶剂优选为甲醇。采用上述方案,本专利技术首次公开了高纯度的阿齐沙坦杂质I的制备方法,弥补了目前制备高纯度该杂质方法的空缺,相对于现有技术,本专利技术在合成方法中加入碘化物,加快和促进反应的进行,经过试验,发现在相同条件下,碘化物与阿齐沙坦的摩尔比在0.15:1时,反应的收率最高,纯度最好。在制得阿齐沙坦酯杂质I后,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,将二氯甲烷层减压浓缩,用有机溶剂精制,有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的任一种,经过不断试验,发现甲醇精制效果最好,并且,甲醇与阿齐沙坦的质量比为5:1时,得到的阿齐沙坦酯杂质纯度最高,收率最好。该法操作简单,简便易行,具有收率高,纯度高的特点,有助于我们在合成阿齐沙坦酯的过程中,设计反应路线,改进反应条件,降低或避免杂质的产生,更好的提高产品质量。附图说明为了更清楚的说明实施例或现有技术中的技术方案,下面对实施例或现有技术描述中所需使用的附图作简单介绍。图1为本专利技术阿齐沙坦酯杂质I的质谱图。图2为本专利技术阿齐沙坦酯杂质I的液相色谱图。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本专利技术保护的范围。实施例1:反应瓶中加入10g阿齐沙坦、6.5g4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、3.7g碳酸钾、0.5g碘化钠和45g二甲基亚砜,升温至35℃反应3h。反应完成后,过滤,滤液中加入50g二氯甲烷和50g纯化水,分液后,水层用20g二氯甲烷提取1次,合并二氯甲烷层,用盐水洗涤1次,减压浓缩,加入50g甲醇,30℃搅拌5h,过滤得到杂质粗品。粗品加入30g甲醇,搅拌升温,过滤,降温析晶,过滤,干燥得阿齐沙坦酯杂质精品10.5g,总收率70.5%,液相纯度99.1%。实施例2:反应瓶中加入10g阿齐沙坦、6.5g4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、3.5g碳酸钠、0.5g碘化钠和45gN,N-二甲基乙酰胺,升温至35℃反应3h。反应完成后,过滤,滤液中加入50g二氯甲烷和50g纯化水,分液后,水层用20g二氯甲烷提取1次,合并二氯甲烷层,用盐水洗涤1次,减压浓缩,加入50g甲醇,30℃搅拌5h,过滤得到杂质粗品。粗品加入30g甲醇,搅拌升温,过滤,降温析晶,过滤,干燥得阿齐沙坦酯杂质精品12.3g,总收率82.6%,液相纯度99.9%。产品通过质谱鉴定:图1为阿齐沙坦酯杂质I的质谱图,ESI-MS:681.1824(M+1)。图2为阿齐沙坦酯I的液相色谱图。HPLC测试方法色谱柱:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;(如WelchUltimateLP-C18,3μm,4.6×50mm,或相当的色谱柱);检测波长:251nm;柱温:40℃;流速:1ml/min;进样量:10μl;流动相A:磷酸缓冲液(pH3.0):乙腈=70:30(V/V);流动相B:磷酸缓冲液(pH3.0):乙腈=20:80(V/V);实施例3:反应瓶中加入10g阿齐沙坦、9.7g4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、6.5g碳酸钠、3.0g碘化钠和45gN,N-二甲基乙酰胺,升温至35℃反应3h。反应完成后,过滤,滤液中加入50g二氯甲烷和50g纯化水,分液后,水层用20g二氯甲烷提取1次,合并二氯甲烷层,用盐水洗涤1次,减压浓缩,加入50g甲醇,30℃搅拌5h,过滤得到杂质粗品。粗品加入30g甲醇,搅拌升温,过滤,降温析晶,过滤,干燥得阿齐沙坦酯杂质精品12.1g,总收率81.2%,液相纯度99.9%。实施例4:反应瓶中加入10g阿齐沙坦、6.5g4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、2.3g碳酸钠、0.09g碘化钠和45gN,N-二甲基乙酰胺,35℃反应3h。反应完成后,过滤,滤液中加入50g二氯甲烷和50g纯化水,分液后,水层用20g二氯甲烷提取1次,合并二氯甲烷层,用盐水洗涤1次,减压浓缩,加入50g甲醇,30℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法,包括将阿齐沙坦与4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮在碱性的有机溶剂中反应,所述反应液中还加入有加速剂,制得阿齐沙坦酯杂质I,其反应式如下:

【技术特征摘要】
1.一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法,包括将阿齐沙坦与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱性的有机溶剂中反应,所述反应液中还加入有加速剂,制得阿齐沙坦酯杂质I,其反应式如下:。2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦酯杂质的合成方法,其特征在于:阿齐沙坦酯与碱、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1:1:2-1:3:3。3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦酯杂质的合成方法,其特征在于:所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯、二甲基亚砜中的一种,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。4.根据权利要求1所述的阿齐沙坦酯杂质的合成方法,其特征在于:所述加速剂为碘化物,所述碘化物选自碘化钠或碘化钾中的一种或几种的混合物,所述碘化物与阿齐沙坦的摩尔比大于...

【专利技术属性】
技术研发人员:孙翔覃志俊黄永洲王竞存蔡强周爱新兰柳琴祁红林黄肖艳
申请(专利权)人:珠海润都制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

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