1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用技术

本法发明专利技术属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为1,3,4‑恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。所述1,3,4‑恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构式如下：

Pyrimidine antitumor compounds with 1,3,4- two azole structure and preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and relates to a class of compounds with specific chemical structure with antineoplastic activity, in particular pyrimidine antineoplastic compounds with 1,3,4 -oxadiazole structure, their preparation methods and applications. The structure of the 1,3,4 pyrrole two azole pyrimidine antitumor compounds is as follows:

【技术实现步骤摘要】
1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
本法专利技术属于医药
，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是威胁人类健康的重要疾病，已经超过了心血管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。世界卫生组织报道，预计2030年，将有1200万人死于恶性肿瘤。目前的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但存在选择性差、毒副作用大等缺点，药物治疗期待着新的突破。嘧啶类化合物在抗肿瘤方面具有良好的活性，其主要作用在DNA合成与复制过程中，并且当DNA损伤时，通过嘧啶途径补救合成，以保证细胞的增殖。癌细胞DNA合成与复制旺盛，因而当DNA合成受阻时能够有效抑制癌细胞生长，进而达到抗肿瘤的目的。并且，我们团队已有大量的数据证明嘧啶类化合物具有良好的抗肿瘤效果(我们团队的专利201611205794.0、专利201711009523.2)。1,3,4-恶二唑结构是许多已上市的抑制DNA合成药物的重要药效团，近年来研究表明其具有十分优异的抑制DNA合成的能力。本专利技术结合以往我们团队专利设计的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物的结构特点，引进新基团——1,3,4-恶二唑结构替代双酰基肼结构，以期得到抗肿瘤活性更好的全新化合物，并未见到相关结构的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果。本专利技术提供的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式如下：其中：a苯环上相对磺酰氨基团的1,3,4-恶二唑取代为2位、3位或4位；b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。所述的通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本专利技术的限定范围。N-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A1)；N-(3-(5-(邻甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A2)；N-(3-(5-(间甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A3)；N-(3-(5-(对甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A4)；N-(3-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A5)；N-(3-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A6)；N-(3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A7)；N-(3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A8)；N-(3-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A9)；N-(3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A10)；N-(3-(5-(2-溴苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A11)；N-(3-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A12)；N-(3-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A13)。本专利技术还提供所述1,3,4-恶二唑嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，具体包括以下步骤：所述通式Ⅰ所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤。步骤1、于反应瓶中加入1倍量尿嘧啶，2-4倍量氯化亚砜，室温反应1-3h，然后加入3倍量氯磺酸于60℃反应1-2h，70℃继续反应8h，反应完毕后，将反应液加入冰醋酸与冰水的混合物中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，干燥，得尿嘧啶-5-磺酰氯，灰白色固体；步骤2、于反应瓶中加入1倍量硝基取代苯甲酸，适量乙腈作溶剂，2-3倍量无水碳酸钾，1-2倍量硫酸二甲酯，50℃反应，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，抽滤得滤液，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色油状液体，取上步淡黄色油状液体于反应瓶中，适量甲醇作溶剂，3-5倍量80％水合肼，回流反应；薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，减压蒸发除去溶剂，静置冷却至室温，析出白色固体，水洗抽滤，干燥得中间体硝基取代苯甲酰肼；步骤3、于反应瓶中加入1倍量R取代苯甲酸，适量氯化亚砜作溶剂，催化量DMF，50℃反应3-6h，然后减压蒸发除去氯化亚砜，制得苯甲酰氯备用，另于反应瓶中加入(相对于R取代苯甲酸)1倍量硝基取代苯甲酰肼，适量二氯甲烷，2-4倍量三乙胺，冰浴条件下滴加适量二氯甲烷稀释的苯甲酰氯溶液，滴加完毕后，于室温反应过夜。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂，加入少量甲醇分散，然后搅拌加入大量水中，析出固体，调节PH至酸性，抽滤得滤饼，干燥得中间体N-(R取代苯甲酰基)-硝基取代苯甲酰肼粗品，浅黄色固体；步骤4、于反应瓶中加入1倍量N-(R取代苯甲酰基)-硝基取代苯甲酰肼，适量三氯氧磷作溶剂，100-110℃回流反应8-12小时，反应完毕后，将反应液缓慢滴加入碎冰中，不断搅拌至有固体析出，放冷抽滤，滤饼用大量水洗，干燥得2-(R-取代苯基)-5-(硝基取代苯基)-1,3,4-恶二唑粗品，灰白色固体；步骤5、于反应瓶中加入1倍量2-(R-取代苯基)-5-(硝基取代苯基)-1,3,4-恶二唑，适量甲醇作溶剂，再将8-10倍量氯化铵溶于适量水中加入其中，再加入4-6倍量锌粉，室温搅拌反应，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，抽滤得滤液，减压蒸发除去溶剂至有固体析出，加入大量水中，析出固体，抽滤得滤饼，干燥后经柱层析纯化得中间体取代(5-(R-取代苯基)-1,3,4-恶二唑)苯胺，淡黄色固体；步骤6、于反应瓶中加入1倍量取代(5-(R-取代苯基)-1,3,4-恶二唑)苯胺,适量DMF作溶剂，1-3倍量吡啶和1倍量尿嘧啶-5-磺酰氯，室温反应，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，调酸至溶液pH值为酸性，抽滤得滤饼，然后将滤饼溶解在NaOH的水溶液中，抽滤得滤液，再调酸至析出固体，抽滤得滤饼，干燥得目标化合物，白色固体粉末，即得。一种药物组合物，包括1,3,4-恶二唑嘧啶类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，及药学上可接受的载体。1,3,4-恶二唑嘧啶类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步的，所述的抗肿瘤药物为抑制人肺癌H460细胞、人胃癌MGC-803细胞或人肺癌A549细胞药物。与现有技术相比，本专利技术具有如下技术效果。本专利技术的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果。本专利技术的设计过程中，对以往申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1,3,4‑恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式如下：其中：a苯环上相对磺酰氨基团的1,3,4-恶二唑取代为2位、3位或4位；b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。2.根据权利要求1所述的1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述化合物为以下任意：N-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A1)；N-(3-(5-(邻甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A2)；N-(3-(5-(间甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A3)；N-(3-(5-(对甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A4)；N-(3-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A5)；N-(3-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A6)；N-(3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A7)；N-(3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A8)；N-(3-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A9)；N-(3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A10)；N-(3-(5-(2-溴苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A11)；N-(3-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A12)；N-(3-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A13)。3.如权利要求1所述1,3,4-恶二唑嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，具体包括以下步骤：步骤1、于反应瓶中加入1倍量尿嘧啶，2-4倍量氯化亚砜，室温反应1-3h，然后加入3倍量氯磺酸于60℃反应1-2h，70℃继续反应8h，反应完毕后，将反应液加入冰醋酸与冰水的混合物中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，干燥，得尿嘧啶-5-磺酰氯，灰白色固体；步骤2、于反应瓶中加入1倍量硝基取代苯甲酸，适量乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟繁浩，卢国庆，李馨阳，李帅，何鑫，刘凯利，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21