一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺制造技术

本发明专利技术提供一种通过溶剂分散和结晶组合的方法控制阿齐沙坦原料药粒径的大小的工艺，实现了对阿齐沙坦原料药的微粉化。该制备工艺收率高、操作简便、微粉化后的产品稳定性良好，微粉化后的原料药粒径能到达制剂处方工艺中的粒径要求,即D(90)不大于20μm，且适合于工业化生产。

Preparation of azithromycin micropowder drug substance

The present invention provides a process for controlling the particle size of Azisartan API by means of solvent dispersion and crystallization combination, and realizes the micronization of Azisartan API. The preparation process has the advantages of high yield, simple operation and good stability of the product after micronization. The particle size of the raw material after micronization can reach the particle size requirement of the formulation process, that is, D(90) is not more than 20 micron, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺
本专利技术属于制药工程和药物结晶
，具体涉及一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺。
技术介绍
阿齐沙坦(Azilsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，结构如式Ⅰ所示。阿齐沙坦是由日本武田(Takeda)制药株式会社开发的一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，2012年在日本获批上市，临床主要用于治疗高血压症。阿齐沙坦的临床疗效和副作用相对于坎地沙坦酯显示出了更强的优势，被视作坎地沙坦酯的下一代产品，具有非常好的市场前景。阿齐沙坦原料药几乎不溶于水，在生物药剂学(BCS)分类系统中，阿齐沙坦属于第Ⅳ类，即低溶解性，低渗透性药物。在药物制剂中，第Ⅳ类药物由于溶解度低，溶出速率慢等特点，使得药物溶出度成为限制其人体内生物利用度高低的关键因素。根据Noyes-whimey方程，减小药物颗粒度，增大药物比表面积，能有效加快药物的溶出速度。因此，微粉化技术成为解决难溶性药物溶出度的重要途径。在阿齐沙坦制剂的处方工艺中，往往需要使用微粉化的原料药，以减小原料药的粒径，增大原料药比较面积，从而有效地控制制剂中阿齐沙坦的溶出速度。目前，制药工业中获得微粉化原料药的主要途径有两种，其一是通过微粉机的机械剪切原理实现微粉化粉碎，其二是通过药物结晶工艺达到有效控制晶体粒径的方式实现微粉化。由于市场上可选的微粉机种类较多，微粉机的机械粉碎手段往往是实现原料药微粉化粉碎的最常用手段。而通过药物结晶方式控制药物颗粒度的方式实现微粉化，往往因为技术难度较大而使得很多企业望而却步。本专利技术人在对阿齐沙坦原料药微粉化技术进行研究的过程中发现：通过微粉机进行机械粉碎的原料药与微粉前相比，杂质明显增多、增大；且微粉化后的原料药稳定性差，6个月长期稳定性试验和3个月加速稳定性试验均表明，微粉化后的原料药杂质增长趋势明显，并超出ICH对原料药中已知杂质控制限度的要求，即已知杂质不得大于0.15％。研究发现，通过机械手段微粉化的原料药中，杂质A和杂质B明显增大，并出现新杂质C，且杂质A、B、C均为阿齐沙坦的降解杂质。这些杂质随着微粉时间的延长也出现明显增大的趋势。在对微粉化原料药进行稳定性研究过程中发现，杂质A和杂质B在6个月长期存放条件和3个月加速存放条件下，均超出0.15％的控制限度，并接近0.30％的水平。这些降解杂质的形成过程和结构如下所示：杂质A由温度过高引起降解；因为阿齐沙坦工艺过程中使用了乙醇，所以高温条件下，残留在原料药中的乙醇参与了反应，形成了杂质B和杂质C。微粉机对阿齐沙坦原料药进行机械粉碎的过程中杂质明显增多、增大的原因可能是：由于微粉机在对阿齐沙坦原料药进行机械剪切、粉碎的过程中，机械剪切会产生热量，使得新剪切面的温度过高引起原料药的降解。而机械粉碎后的原料药稳定性变差的主要原因可能是：机械粉粹过程中形成了很多新的剪切面，新形成的剪切面表面能较大，使得新剪切面的药物分子能量较高，更容易发生降解。为了避免类似的情况发生，隋立朋等人在专利CN103831159中公开了一种超低温条件下粉碎阿齐沙坦原料药的方法，该工艺过程仍采用机械粉碎的手段，只是在微粉化过程中使用了液氮降温等措施。虽然该方法解决了原料药过程杂质增大的问题，但机械粉碎后原料药的稳定性仍未得到解决。且该粉碎工艺操作繁琐，需要分多批次加料，粉碎过程中需要不断加入液氮。同时该微粉碎工艺也存在如下缺陷：一方面，液氮超低温度下长期工作大大缩短了微粉机的使用寿命；另一方面，大量液氮的加入后气化，可能使微粉碎过程中气体迅速膨胀，具有安全风险；再者，大量液氮的使用，增大了粉碎空间缺氧窒息的风险，操作人员人身安全风险较高；此外，液氮的使用增加了微粉碎工艺的成本。所以，隋立朋等人在专利CN103831159中公开的工艺，并不适合于产业化。袁秀菊等人在专利CN103664921中，公开了一种阿齐沙坦晶型A及其制备方法，其所述的结晶颗粒度较小，但结果显示所得阿齐沙坦原料药粒径D(90)仍然在70μm左右，并不符合阿齐沙坦制剂处方工艺中对原料药粒径的要求(D(90)不大于20μm)。综上所述，机械微粉化手段并不适合于阿齐沙坦原料药的微粉化，而常规的结晶方法难以实现阿齐沙坦原料药的微粉化。鉴于此，本专利技术提供一种通过溶剂分散和结晶组合的方法控制原料药粒径的大小的工艺，实现了对阿齐沙坦原料药的微粉化。该制备工艺收率高、操作简便、微粉化后的产品稳定性良好，微粉化后的原料药粒径能到达制剂处方工艺中的粒径要求，且适合于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，更具体而言，本专利技术提供了一种通过溶剂分散和结晶组合的方式实现阿齐沙坦原料药微粉化的工艺。该工艺收率高、操作简便、微粉化后的产品稳定性良好，，微粉化后的原料药粒径能到达制剂处方工艺中的粒径要求，且适合于工业化生产。本专利技术所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，包括以下内容：一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征包括如下步骤：(1)阿齐沙坦原料药经有机溶剂A分散；(2)步骤(1)中分散所得样品，经有机溶剂B重结晶。进一步地，本专利技术所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述阿齐沙坦原料药的分散方法包括以下过程：阿齐沙坦原料药在X体积的有机溶剂A中形成悬浊液，加热至温度T1搅拌时间t1后，将悬浊液冷却至温度T2，悬浊液再经固液分离、洗涤、干燥工序。更进一步地，本专利技术中所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的结晶方法包括如下过程：步骤(1)分散所得样品中加入Y体积的有机溶剂B，加热至温度T3条件下溶解；然后除去Z体积的有机溶剂B；经速度V冷却至温度T4搅拌时间t2后，进一步冷却至温度T5搅拌时间t3，最后经固液分离、洗涤、干燥工序。本专利技术中所述阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的任一种或任两种溶剂的组合，优选四氢呋喃。本专利技术中所述阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂B为丙酮、丁酮、异丙醇、乙醇、甲醇中的任一种或任两种溶剂的组合，优选丙酮。本专利技术中所述的阿齐沙坦原料药分散方法，其特征在于，所述的X体积为3～6体积，优选4体积；所述的温度T1为55℃～75℃，优选60～70℃；所述的温度T2为0℃～40℃，优选20～30℃；所述的时间t1为1～5小时，优选1～2小时。本专利技术中所述的结晶方法，其特征在于，所述的Y体积为45～65体积，优选55体积；所述的温度T3为50℃～70℃，优选55℃～65℃；所述的Z体积为25～30体积，优选27体积；所述的冷却速度V为5℃/小时～15℃/小时，优选10℃/小时；所述的温度T4为10℃～30℃，优选20～25℃；所述的时间t2为1～4小时，优选1～2小时；所述的温度T5优选0～5℃；所述的时间t3为1～4小时，优选1～2小时。本专利技术中所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺,，其特征在于，所得阿齐沙坦微粉的粒径分布为D(90)<20μm。本专利技术中所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征包括如下步骤：(1)阿齐沙坦原料药经有机溶剂A分散；(2)步骤(1)中分散所得样品，经有机溶剂B重结晶。

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征包括如下步骤：(1)阿齐沙坦原料药经有机溶剂A分散；(2)步骤(1)中分散所得样品，经有机溶剂B重结晶。2.如权利要求1中所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述阿齐沙坦原料药的分散方法包括以下过程：阿齐沙坦原料药在X体积的有机溶剂A中形成悬浊液，加热至温度T1搅拌时间t1后，将悬浊液冷却至温度T2，悬浊液再经固液分离、洗涤、干燥工序。3.如权利要求1和2中所述的阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的结晶方法包括如下过程：步骤(1)分散所得样品中加入Y体积的有机溶剂B，加热至温度T3条件下溶解；然后除去Z体积的有机溶剂B；经速度V冷却至温度T4搅拌时间t2后，进一步冷却至温度T5搅拌时间t3，最后经固液分离、洗涤、干燥工序。4.如权利要求1中所述阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的任一种或任两种溶剂的组合，优选四氢呋喃。5.如权利要求1中所述阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂B为丙酮、丁酮、异丙醇、乙醇、甲醇中的任一种或任两种溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪海波，金辉，梅光耀，王凯明，况洪福，黄仕情，徐陈力，林金荣，林京都，覃松，刘阳，
申请(专利权)人：浙江宏元药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33