一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用技术

技术编号:19383653 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:10
本发明专利技术涉及一种单齿噁唑啉配体及其制备方法和应用,本发明专利技术的单齿噁唑啉实现了钯催化的双导向的非活化烯烃的不对称氢碳官能团化反应。应用在各种类型的吲哚均可以高效的实现C3‑位置的不对称偶联反应,可以高达90%ee的立体选择性反应得到γ‑加成的产物。并且该手性噁唑啉配体可以使用廉价的氨基酸高效制备,合成方法非常简单,是手性配体研究领域的重要研究进展。该配体可以应用于高效合成含有手性分子的医药中间体,有利于快速制备化学药物,助力新药研发。

Mono tooth coordination oxazoline ligand and preparation method and application thereof

The invention relates to a monodentate oxazoline ligand and its preparation method and application. The monodentate oxazoline of the invention realizes palladium-catalyzed asymmetric hydrogen-carbon functional group reaction of double-directed non-activated olefins. The asymmetric coupling reaction at C3 1089 Moreover, the chiral oxazoline ligand can be prepared efficiently using cheap amino acids, and the synthesis method is very simple, which is an important research progress in the field of chiral ligands. The ligand can be used to synthesize pharmaceutical intermediates containing chiral molecules efficiently, which is conducive to the rapid preparation of chemical drugs and the development of new drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用
本专利技术属于医药中间体合成领域,具体涉及一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用。
技术介绍
手性化合物在天然化合物中是广泛存在,并且已经发展成为治疗各种疾病的有效药物。而天然化合物对于社会发展的需求是远远不够的,所以需要我们化学家去合成各种各样的手性分子以满足我们的需求。传统的有机合成是无法合成单一手性化合物的,需要复杂的拆分程序才能得到单一的手性化合物。因此不对称合成是得到单一手性化合物的最有效的手段,近年来得到了非常巨大的发展。2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯,巴里·夏普莱斯与日本科学家野依良治,以表彰他们在“手性催化反应”领域所作出的贡献。足以看出不对称催化是一个非常重要而且亟待继续发展的领域。所谓的不对称催化,就是使用一个确定的单一构型的催化剂,以实现对反应底物的选择性控制。而在金属催化中,金属原子本身是不具有手性的,因此一种高效的方法就是使用天然中存在的手性分子合成具有单一手性的手性配体。而手性配体的设计合成是不对称催化中的关键环节,只有合成出各种各样的手性配体,才能实现不对称合成的多样性,从而得到更多有用的手性化合物。众所周知,噁唑啉是一类具有应用非常广泛的手性配体,并且发展出许多知名的配体,例如双噁唑啉配体(BOX,PyBOX),双齿的N,N-,P-N,S-N等配体以及唐勇院士发展的三噁唑啉配体等多齿配位的噁唑啉配体,由于多齿配位可以很有效的与金属中心形成高效的手性催化剂,提供有效的手性环境,可以实现各类化学反应的高效的不对称合成。由于其高效的手性环境构筑能力是单齿噁唑啉配体所不能实现的,因此单齿噁唑啉配体的发展一直非常缓慢。但是单齿噁唑啉配体是一类更简单易得的手性配体,但是其应用是非常局限的,几乎没有关于单齿噁唑啉配体的催化反应报道。因此,设计新型单齿噁唑啉配体并将其利用于有效的不对称催化反应中是非常重要的,可以用于合成各类含有手性中心的药物分子以及医药中间体分子,具有非常重要的科研意义与工业应用的前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足,提供一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用,本专利技术单齿配位噁唑啉配体可以首次并有效应用于烯烃的不对称官能团化反应中,且取得了最高90%ee的立体选择性。一种单齿配位噁唑啉配体,所述单齿配位噁唑啉配体的结构通式如下:其中,R1为-CH3;R2为H、苯基、3,5-双三氟甲基苯基、五氟苯基或对甲氧基苯基中的一种;R3为H或-CH3;本专利技术还提供了配体L1或L2单齿配位噁唑啉配体的制备方法,包括以下步骤:(1)在相应的非极性含卤有机溶剂中,将式I所示的化合物、式II所示的化合物、有机酸催化剂按照1:1.2-2.0:0.05-0.1的摩尔配比混合均匀,在50-100度下回流反应10-24小时,分离纯化,得到式III所示的化合物,具体的合成路线如下所示:进一步地,所述步骤(1)中的非极性含卤有机溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中的一种;所述有机酸催化剂为醋酸,甲酸,丙酸,苯基酸,邻苯基苯基酸中的一种;进一步地,步骤(1)中的反应还可以在氮气保护下进行。本专利技术还提供了配体L3、L4、L5或L6单齿配位噁唑啉配体的制备方法,包括以下步骤:(1)在相应的非极性含卤有机溶剂中,将式I所示的化合物、式II所示的化合物、有机酸催化剂按照1:1.2-2.0:0.05-0.1的摩尔配比混合均匀,在50-100度下回流反应10-24小时,分离纯化,得到式III所示的化合物,具体的合成路线如下所示:(2)在相应的苯系有机溶剂中,将式III所示的化合物、式IV所示的卤化合物、碘化亚铜、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、磷酸钾按照1:1.1-2.0:0.05-0.2:0.10-0.4:1.2-2.0的摩尔配比,在40-90度下反应6-24小时,得到式V所示的配体,具体的合成路线如下所示:进一步地,所述步骤(1)中的非极性含卤有机溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中的一种;所述有机酸催化剂为醋酸,甲酸,丙酸,苯甲酸,邻甲基苯甲酸中的一种;所述步骤(2)中的苯系有机溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯中的一种。进一步地,步骤(1)或步骤(2)中的反应还可以在氮气保护下进行,并可以取得较空气更好的产率与品质。本专利技术还提供了单齿配位噁唑啉配体的应用,包括以下步骤:将式VI所示的底物、亲核试剂、钯催化剂、L1-L6所示的配体中的一种,邻苯基苯甲酸(o-PBA)和醇系有机溶剂按照1:1.5:0.1:0.3:1.0的摩尔比混合,在室温下搅拌30分钟,随后在60oC的加热块上反应48小时。将反应液冷却至室温,得到式VII所示的化合物,且式VII所示的化合物的ee值为60-90%。进一步地,所述醇系有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种;所述钯催化剂为醋酸钯催化剂、二苯甲酸钯催化剂;所述亲核试剂为取代吲哚。进一步地,所述单齿配位噁唑啉配体的应用反应还可以在氩气保护下进行。有益效果本专利技术单齿配位噁唑啉配体相对于多齿配体,简单易得,制备方法高效,具有其独特的手性控制活性,应用在不对称反应中选择性高。本专利技术的单齿噁唑啉实现了首例钯催化的双导向的非活化烯烃的不对称氢碳官能团化反应.各种类型的吲哚均可以高效的实现C3-位置的不对称偶联反应,可以以高达90%ee的立体选择性反应得到γ-加成的产物。并且该手性噁唑啉配体可以使用廉价的氨基酸高效制备,合成非常简单,可以高效的应用于高效合成含有手性分子的医药中间体,是单齿噁唑啉配体的重要研究进展。附图说明图1为L1配体的氢谱;图2为L1配体的碳谱;图3为L2配体的氢谱;图4为L2配体的碳谱;图5为L3配体的氢谱;图6为L3配体的碳谱;图7为L4配体的氢谱;图8为L4配体的碳谱;图9为L5配体的氢谱;图10为L5配体的碳谱;图11为L6配体的氢谱;图12为L6配体的碳谱;图13为实施例9-14中式VII所示的化合物的氢谱;图14为实施例9-14中式VII所示的化合物的碳谱;图15为实施例12中式VII所示的不对称产物的HPLC的谱图;图16为实施例12中式VII所示的消旋产物的HPLC的谱图;图17为实施例15-20中式VII所示的化合物的氢谱;图18为实施例15-20中式VII所示的化合物的碳谱;图19为实施例18中式VII所示的不对称产物的HPLC的谱图;图20为实施例18中式VII所示的消旋产物的HPLC的谱图;图21为实施例9-20中所示的不对称反应的反应机理图。具体实施方式下面结合具体实施方式,进一步阐述本实用。实施例1本专利技术中配体L1对应的制备方法为:(1)在1,2-二氯乙烷溶剂中,将以下反应方程式中式I所示的化合物、式II所示的化合物、醋酸催化剂按照1:1.2:0.1的摩尔配比混合均匀,在100度下回流反应10小时,冷却至室温以后,将体系旋干后用乙酸乙酯萃取再用水清洗,后合并有机相,使用无水硫酸钠进行干燥,再浓缩过硅胶柱就可以拿到产物,产物可以重结晶后拿到淡黄色固体(60%产率)。得到式III所示的化合物(即配体L1),具体的合成路线如下所示:配体L1的对应的氢谱和碳谱数据(如图1、图2所示)如下:1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),7.60(d,J=本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种单齿配位噁唑啉配体,其特征是:所述单齿配位噁唑啉配体的结构式如下:

【技术特征摘要】
2018.02.11 CN 20181014046401.一种单齿配位噁唑啉配体,其特征是:所述单齿配位噁唑啉配体的结构式如下:。2.一种单齿配位噁唑啉配体,其特征是:所述单齿配位噁唑啉配体的结构式如下:。3.根据权利要求1-2任一所述的一种单齿配位噁唑啉配体的制备方法,其特征是,包括以下步骤:(1)在相应的非极性含卤有机溶剂中,将式I所示的化合物、式II所示的化合物、有机酸催化剂按照1:1.2-2.0:0.05-0.1的摩尔配比混合均匀,在50-100度下回流反应10-24小时,分离纯化,得到式III所示的配体化合物,具体的合成路线如下所示:4.根据权利要求3所述的一种单齿配位噁唑啉配体的制备方法,其特征是,包括以下步骤:所述步骤(1)中的非极性含卤有机溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中的一种;所述有机酸催化剂为醋酸、硫酸、甲酸、盐酸等酸中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员:王小敏
申请(专利权)人:尚谷科技天津有限公司
类型:发明
国别省市:天津,12

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