含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用，含氮杂环类衍生物结构式为

Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in retinal neovascularization

The invention discloses a nitrogen-containing heterocyclic derivative and its application in retinal neovascularization diseases. The structure formula of the nitrogen-containing heterocyclic derivative is as follows:

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
本专利技术属于药物化学、药物活性测试等领域，涉及含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用。
技术介绍
视网膜新生血管形成是视网膜静脉阻塞、增殖型糖尿病性视网膜病变、视网膜下新生血管膜、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变等疾病共有的病理改变，其造成的渗出、出血和增生等病理改变对眼部结构和功能损害，是引起视力障碍的重要原因。新生血管形成是机体对慢性缺血作出的一种适应性代偿反应。组织的缺血、缺氧以及血流对血管壁切应力的改变均可触发炎性细胞在血管壁周围聚集，引起血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖、分化和迁移，导致血管出芽并最终形成新的血管网。近数十年的研究结果表明，视网膜新生血管的形成是由一组因子群调控的。如碱性成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor，bFGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、转化生长因子(transforminggrowthfactor，TGF)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)与血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、色素上皮衍生因子(pigmentepithelium-derivedfactor，PEDF)等。这些因子相互作用失衡，导致视网膜新生血管的发生。而且近年来对视网膜新生血管的形成具有了更加深入的或者新的认识，发现了一些相关因子，在复杂的调控网络下，新的优秀的视网膜新生血管的发现具有更大的机会与挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于设计并提供一种具有如式I所示含氮杂环类衍生物，其结构式为其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自-H或-CN。进一步地，所述含氮杂环类衍生物式I具体结构选自：本专利技术的另一目的在于提供一种新型的含氮杂环类衍生物式I的合成路线：进一步地，具体的合成步骤为：1)在合适的溶剂中，将3,4-二氢-2H-吡喃(化合物1)与2-氯-1-乙醇发生醚化反应生成2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(化合物3)；2)以DMF为溶剂，在无机碱的存在下，化合物3与二乙醇胺发生胺化反应生成2,2'-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)双(乙烷-1-醇)(化合物4)；3)化合物4在NCS和三苯基膦的作用下发生氯化反应得到2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)乙-1-胺(化合物5)；4)化合物5与相应的胺发生反应生成对应的氮杂环产物。进一步地，所述步骤1)中的溶剂可以为：二氯甲烷，DCM，甲苯，THF，DMF，优选二氯甲烷。进一步地，所述步骤2)中的无机碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸铯等，优选碳酸钠。本专利技术的另一目的在于提供一种含氮杂环类衍生物式I或其盐在治疗视网膜新生血管相关疾病中的应用，所述疾病如视网膜静脉阻塞、增殖型糖尿病性视网膜病变、视网膜下新生血管膜、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变等。本专利技术的另一目的在于一种组合物，包括所述含氮杂环类衍生物式I及药学上可接受的辅料。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例一：1-(吡啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪的合成1、2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃的合成：将2-氯-1-乙醇(21.74g，0.27mol)、二氯甲烷(50mL)和AmberlystH-15(1g)一起加入到反应瓶中，然后在15分钟之内加入3,4-二氢-2H-吡喃(25mL，0.27mol)，将反应混合物在25℃下搅拌17小时。将AmberlystH-15过滤掉后，真空蒸发二氯甲烷，得到2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(化合物3)，39.12g。产率为88％。不需纯化直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.84(m,6H),3.59-3.79(m,6H),4.52(t,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:19.74,25.57,30.21,42.73,65.40,65.98,99.57.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:166[M+H].2、2,2'-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)双(乙烷-1-醇)的合成：向化合物3(39.12g，0.24mol)中加入二乙醇胺(25.23g，0.24mol)，Na2CO3(31.80g，0.30mol)，NaI(2g，13.34mmol)，TBABr(0.3g)和DMF(60mL)，然后在140℃下搅拌5小时。将溶剂DMF在真空中蒸发。然后依次加入乙酸乙酯(100mL)，10％的NaCl水溶液(100mL)，搅拌5分钟，分离出水相，有机相用10％NaCl水溶液100mL洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得2,2'-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)双(乙烷-1-醇)(化合物4)，淡黄色的油状物，50.39g，产率为90％。无需进一步纯化，直接用于下一步合成中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.82(m,6H),2.57(m,4H),2.64-2.68(m,4H),3.42(m,4H),3.54(t,2H),3.59-3.79(m,2H),4.52(t,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:19.74,25.57,30.21,53.52,56.72,59.17,65.00,65.40,99.57.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:234[M+H].3、2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)乙烷-1-胺的合成：将化合物4(50.39g，0.22mol)、二氯甲烷(50mL)和三苯基膦(44.59g，0.17mol)加入到反应瓶中，将反应混合物冷却至0℃后，再在0-20℃下分批加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(0.22mol)，将反应混合物搅拌在25℃下搅拌17小时。二氯甲烷在真空下蒸发。向残余物中加入正己烷(100mL)和10％K2CO3水溶液，并搅拌30分钟。过滤出不溶物质。有机相在真空浓缩，快速柱色谱分离得到2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)乙烷-1-胺(化合物5)，52.90g，产率为89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.82(m,6H),2.66(t,2H),2.72-2.86(m,4H),3.55(t,2H),3.59-3.68(m,1H),3.70(t,4H),3.72-3.79(m,1H),4.52(t,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:19.74,25.57,30.21,39.54,53.52,56.12,65.00,65.40,99本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如式I所示含氮杂环类衍生物，其结构式为

【技术特征摘要】
1.具有如式I所示含氮杂环类衍生物，其结构式为其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自-H或-CN。2.如权利要求1所述含氮杂环类衍生物式I的合成路线为3.如权利要求1所述含氮杂环类衍生物式I或其盐在治疗视网膜新生血管相关疾病中的应用。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟学旭，
申请(专利权)人：翟学旭，
类型：发明
国别省市：山东,37