一种制备高纯度伊马替尼的方法技术

技术编号:19383640 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:10
本发明专利技术公开了一种制备高纯度伊马替尼的方法,属于医药中间体合成领域。以N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺为原料,与三甲基卤硅烷在碱作用下得到氨基保护中间体,随着与4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐在碱和催化剂作用下与N,N'‑羰基二咪唑进行缩合反应得到伊马替尼。本发明专利技术产品易纯化、产品纯度高,操作简单,适合工业化生产。

A method for the preparation of imatinib with high purity

The invention discloses a method for preparing imatinib with high purity, which belongs to the field of pharmaceutical intermediates synthesis. Amino-protected intermediates were synthesized from N(5_amino_2_methylphenyl)4(3_pyridine)2_pyrimidine amine and trimethylhalosilane in the presence of alkali. With 4[(4_methyl_1_piperazine) methyl] benzoic acid dihydrochloride and N,N'carbonyl diimidazole in the presence of alkali and catalyst. Martini. The product has the advantages of easy purification, high purity and simple operation, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备高纯度伊马替尼的方法
本专利技术属于药物中间体合成领域,具体涉及一种制备高纯度伊马替尼的方法。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼由诺华公司研发,是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准,用于治疗α-干扰素(interferon—alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。伊马替尼化学名4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺(结构如式(I)所示)。现有技术中有多篇文献报道了伊马替尼的合成方法,主要是通过构建伊马替尼的酰胺键来合成伊马替尼。中国专利文献CN101921260A公开了一种伊马替尼的制备方法,该方法是用N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸为起始原料,在有机溶剂中在催化剂的作用下,在50℃~90℃的温度下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼。该方法的缺点是:产生大量含DMF废水,污染环境。美国专利US2013/41149报道了伊马酸乙酯与伊马胺酰化得伊马替尼,该方法优点是收率高,缺点是产品纯度<98%,不符合原料药的制备要求。CN103848813、US2012/46463和WO2012/131711等专利文献中都是采用伊马酸的酰氯与伊马胺酰化来制备伊马替尼,此类方法优点是成本低,缺点是氯化亚砜腐蚀性高,污染大。WO2015/188243报道了伊马酸和伊马胺在缩合剂HOBT和EDC.HCl作用下生成伊马替尼,该方法所得产品虽然可满足纯度要求,但使用的缩合剂价格较贵,并且在后处理过程中需要大量水洗除去缩合剂带来的副产物。现有伊马替尼的合成技术存在杂质多、环境污染大、成本高等缺点,所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的伊马替尼合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺陷,提供一种制备高纯度伊马替尼的方法。该方法中对氨基原料进行三甲基硅基活化处理,对羧基采用CDI进行活化,提高了反应活性,后处理方法简单,产品易纯化、产品纯度高、操作简单,适合工业化生产。一种制备高纯度伊马替尼的方法,其特征在于,反应路线如下:包括如下步骤:1)以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺III为原料,在有机溶剂A和缚酸剂存在下,与三甲基卤硅烷反应,得到中间体IV;2)中间体IV和4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐II在碱和催化剂作用下,与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂B中反应得到伊马替尼。进一步地,所述步骤1)中有机溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其任意比例的混合物。优选二氯甲烷。进一步地,所述步骤1)中三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙基胺,三甲基卤硅烷与缚酸剂的摩尔比为1:2-5。进一步地,所述步骤1)中,原料III与硅烷化试剂的摩尔比为1:2-2.5。进一步地,所述步骤2)中有机溶剂B选自四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。进一步地,所述步骤2)中所述碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠或碳酸钾,化合物II与碱的摩尔比为1:1-3。进一步地,所述步骤2)中所述催化剂为四丁基氟化铵,化合物IV和催化剂摩尔比为1:0.01-0.03。进一步地,所述步骤2)中化合物II与N,N'-羰基二咪唑摩尔比为1:1-1.1;反应温度为0~25℃。进一步地,所述步骤2)中中间体IV与化合物II摩尔比为1:1-1.2。本专利技术与现有技术相比,其有益效果为:(1)本专利技术制备中间体N-三甲基硅基-(5-N-三甲基硅基氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺具有较高反应活性,在不使用昂贵缩合剂、且反应条件温和的前提下,N,N'-羰基二咪唑和碱的条件下与化合物II快速完成酰化反应。(2)本专利技术原料转化完全,杂质少,产品收率高、质量好,纯度达到99.5%以上。(3)本专利技术避免了昂贵缩合剂和环境污染大试剂的使用,反应周期短,易于操作,适合工业化生产。具体实施方式实施例1中间体IV的合成第一步,氮气保护下,将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺27.7g(100.0mmol,1.0eq)、三乙胺33.4g(330.0mmol,3.3eq)和四氢呋喃222g,控温0-5℃下滴加三甲基氯硅烷32.3g(200.0mmol,3eq)置反应瓶中,滴毕室温搅拌8小时,TLC中控原料反应完全,过滤,滤液减压浓缩得黄色油状物41.8g,HPLC:94.9%,收率99.3%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.11(s,9H,NSi(CH3)3),0.15(s,9H,Si(CH3)3),2.06(s,3H,CH3),2.84(broad,1H,NH),6.33(dd,1H,J=8.0and2.3Hz,Ph-H-4),6.71(d,1H,J=2.3Hz,Ph-H-2),6.79(d,1H,J=8.0Hz,Ph-H-5),7.22(d,1H,J=5.2Hz,pyrim-H-5),7.51(ddd,1H,J=8.0and4.8Hz,pyr-H-5),8.25(td,1H,J=8.0and1.7Hz,pyr-H-4),8.42(d,1H,J=5.2Hz,pyrim-H-6),8.60(dd,1H,J=4.8and1.7Hz,pyr-H-6),9.17(d,1H,J=1.7Hz,pyr-H-2).ESI+[M+H]+=422.2。伊马替尼的合成第二步,4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐36.6g(119.1mmol,1.2eq)和100g甲苯置反应瓶中,控温10-20℃下加入吡啶28.2g(356.4mmol,3.6eq)搅拌30分钟后,加入四丁基氟化铵0.78g(2.97mmol,3%eq),分批加入N,N'-羰基二咪唑16.9g(104.2mmol,1.05eq)室温搅拌4小时,0-10℃下滴加入上步所得41.8g化合物(IV)(99.3mmol,1.0eq)溶于60g甲苯的溶液,滴毕,室温搅拌3小时,TLC中控原料反应完全,加入150g浓度为10%的盐酸水溶液,搅拌2小时,加入甲苯萃取(90g×2),水层加入用10%氢氧化钠调节pH值8-9,过滤,固体用异丙醇重结晶,得到白色固体伊马替尼41.6g,收率85.3%,mp:208.5-209.3℃,HPLC:99.7%,没有大于0.05%的单个杂质,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.17(s,3H,pip-CH3),2.24(s,3H,Ph-CH3),2.34(brs,8H,pip-CH2-),3.54(s,2H,Ph-CH2-N),7.20(d,1H,J=8.3Hz,Ph-H-10),7.42-7.45(m,3H,Pyr-H-5andPh-H-14),7.46(dd,1H,J=8.3and1.5Hz,Ph-H-9),7.53(dd,1H,J=7.9and4.8Hz,Pry-H-2),7.93(d,2H,J=8.1Hz,Ph-H-13),8.13(d,1H,J=1.本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.一种制备高纯度伊马替尼的方法,其特征在于,反应路线如下:

【技术特征摘要】
1.一种制备高纯度伊马替尼的方法,其特征在于,反应路线如下:包括如下步骤:1)以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺III为原料,在有机溶剂A和缚酸剂存在下,与三甲基卤硅烷反应,得到中间体IV;2)中间体IV和4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐II在碱和催化剂作用下,与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂B中反应得到伊马替尼。2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度伊马替尼的方法,其特征在于:所述步骤1)中有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的一种制备高纯度伊马替尼的方法,其特征在于:所述步骤1)中三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。4.根据权利要求1所述的一种制备高纯度伊马替尼的方法,其特征在于:所述步骤1)中缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙基胺,三甲基卤硅烷与缚酸剂的摩尔比为1:2-5;原料III与硅烷化试剂的摩尔比为1:2...

【专利技术属性】
技术研发人员:张小顺
申请(专利权)人:安徽海康药业有限责任公司
类型:发明
国别省市:安徽,34

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1